Антибиотик узкого спектра действия обнаружен при помощи машинного обучения

Ученые из США и Канады использовали машинное обучение для поиска нового антибиотика против Acinetobacter baumannii — резистентного ко многим препаратам возбудителя внутрибольничных инфекций. Новый препарат получил название абауцин и показал высокую эффективность против A. baumannii. Он имеет узкий спектр действия и оказывает минимальное негативное влияние на комменсальную микрофлору.

Credit:
123rf.com

Acinetobacter baumannii — распространенный возбудитель внутрибольничных инфекций, часто демонстрирующий устойчивость к антибиотикам. Один из способов преодоления резистентности — поиск новых препаратов. При этом стандартные методы скрининга не всегда оправдывают себя. В связи с этим большинство новых препаратов являются аналогами уже используемых, что значительно снижает их эффективность в долгосрочной перспективе. В новой работе ученые из США и Канады использовали машинное обучения для обнаружения нового антибиотика, специфичного к A. baumannii.

Для создания тренировочного набора данных авторы оценили способность 7684 молекул ингибировать рост A. baumannii в лабораторных условиях. По результатам опытов 460 молекул было классифицировано как «активные» (снижающие темпы роста бактерий на 20%), а 7204 — как «неактивные». Полученные данные были использованы для обучения компьютерной модели, при этом молекулярный граф (схема строения) молекулы преобразовывалась в векторную форму. Десять независимо обученных моделей дополняли библиотеками для хемоинформатики RDKit. Далее модели использовали для предсказания антибактериальных свойств молекул из базы данных Drug Repurposing Hub, содержащей 6680 молекул.

По результатам работы моделей для in vitro исследований были отобраны 240 молекул. Девять из них замедляли темпы роста A. baumannii более, чем на 80% в лабораторных условиях. После исключения молекул, ранее описанных как антибиотики в научных работах или имеющих высокую степень структурного сходства с существующими антибиотиками, а также имеющих потенциальную антимикробную активность широкого спектра, авторы выделили две молекулы. Из них для дальнейшего исследования была выбрана более активная. Выбранная молекула имеет наименование RS102895 и является ингибитором селективного рецептора хемокинов CCR2. Для индикации активности молекулы против A. baumannii авторы переименовали ее в абауцин.

Для установления спектра действия абауцина ученые проверили его эффективность против 41 штамма A. baumannii; 24 штаммов Enterobacteriaceae, устойчивых к карбапенемам; 24 штаммов Pseudomonas aeruginosa и 14 штаммов Staphylococcus aureus. Абауцин показал эффективность против всех штаммов A. baumannii, но не влиял на рост других протестированных бактерий, что свидетельствует об узком спектре действия препарата. Антибиотики узкого спектра действия обладают рядом преимуществ, включая более медленную выработку устойчивости и снижение негативного влияния на здоровую комменсальную микрофлору. Для проверки последнего фактора авторы протестировали действие абауцина на 34 изолята кишечной микробиоты и 19 изолятов микробиоты кожи человека. Антибактериальное действие абауцина наблюдалось только против Bifidobacterium breve и Bifidobacterium longum при дозировках больше минимальных эффективных против A. baumannii.

Для установления механизмов действия абауцина авторы искусственно вывели устойчивые к нему линии A. baumannii, после чего провели полногеномное секвенирование и сравнили их со штаммами дикого типа. У устойчивых бактерий были обнаружены четыре мутации, ассоциированные с геном LolE, участвующим в транспорте липопротеинов. РНК-секвенирование бактерий после обработки их абауцином показал изменения в экспрессии генов, схожие с наблюдаемыми у E. coli при нарушении транспорта липопротеинов. Искусственное увеличение или снижение экспрессии LolE повышало или понижало устойчивость к абауцину соответственно. Также при обработке клеток абауцином наблюдалось изменение их морфологии, сходное с изменениями клеток E. coli при нарушении транспорта липопротеинов.

Наконец, исследователи проверили эффективность абауцина для предотвращения инфекций ран A. baumannii. Для этого у мышей с пониженным уровнем нейтрофилов в крови инициировали инфекцию раны на спине. Далее рану обрабатывали кремом, содержащим абауцин. У контрольных животных через 25 часов после инфекции наблюдалась концентрация бактерий в тканях около 6,9×108 колониеобразующих единиц (живых, способных к делению клеток) на грамм. У мышей, получавших абауцин, концентрация бактерий в тканях составила около 4×107 колониеобразующих единиц на грамм, что сопоставимо с неинфицированными животными. Также у мышей, получавших антибиотики, не наблюдалось признаков воспаления.

Таким образом, в работе описан новый препарат узкого спектра действия, эффективный против A. baumannii. По мнению авторов, данное исследование демонстрирует эффективность применения компьютерных моделей и машинного обучения как метода поиска потенциальных новых препаратов, а подобные инструменты будут все чаще использоваться для этих целей.

Источник:

Liu G., et al. Deep learning-guided discovery of an antibiotic targeting Acinetobacter baumannii. // Nature Chemical Biology (2023), published May 25, 2023. DOI: 10.1038/s41589-023-01349-8

Добавить в избранное