Антидепрессант флуоксетин защитил мышей от сепсиса

Сепсис — это системный воспалительный ответ на инфекцию. Из-за природы сепсиса, как правило, антимикробных препаратов для его лечения недостаточно. В этом случае ответ организма на инфекцию опаснее самого патогена. Требуется разрабатывать стратегии, позволяющие нейтрализовать или заблокировать патогенные сигналы. В новой работе ученые из США предложили использовать для этого антидепрессант флуоксетин, который, как оказалось, стимулирует выработку противовоспалительного цитокина.

Ранее в литературе уже были описаны противовоспалительные свойства селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) — класса антидепрессантов, к которому относится флуоксетин. Так, СИОЗС защищали животных от сепсиса и его осложнений и предотвращали развитие цитокинового шторма у больных COVID-19. Тем не менее, механизм действия этих препаратов оставался неясным.

Чтобы смоделировать сепсис, ученые вводили мышам суспензию кишечной палочки и золотистого стафилококка. При профилактическом приеме флуоксетина (наиболее эффективная доза — 40 мг/кг) у зараженных животных по сравнению с контрольной группой в крови снижались уровни креатинкиназы (маркера повреждения сердечной и скелетных мышц), мозгового натрийуретического пептида (маркера сердечной недостаточности), азота мочевины (маркер повреждения почек), щелочной фосфатазы (маркера повреждения печени и костей). При этом оставались повышенными уровни тропонина I (маркера повреждения сердечной мышцы), аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы (маркеров повреждения печени). По данным гистологического анализа, в органах мышей, предварительно получавших флуоксетин, было меньше признаков некроза и кровоизлияния.

Через 8 часов после заражения у мышей, которым предварительно вводили флуоксетин, по сравнению с контрольной группой снизилась бактериальная нагрузка в печени, селезенке, почках и легких, но не в сердце. При этом флуоксетин также улучшал состояние мышей, которым вводили суспензию не живых, а убитых при нагреве бактерий. На основе этого ученые сделали вывод, что флуоксетин не только имеет антимикробные свойства, но и способствует адаптации организма к патогенам.

Негативные исходы при сепсисе часто связывают с повышением уровня периферического серотонина. Ученые предположили, что механизм действия флуоксетина также связан с серотонином. Они сосредоточились на триптофангидроксилазе 1 (TPH1) — ферменте, который катализирует переход триптофана в 5-гидрокситриптофан, из которого затем получается серотонин. Периферический серотонин в основном вырабатывается энтерохромаффинными клетками, а из кишечника попадает в кровоток. Чтобы оценить влияние периферического серотонина, ученые использовали мышей с нокаутом по гену Tph1, то есть у таких животных не было периферического серотонина. У мышей с нокаутом Tph1 и у мышей дикого типа с сепсисом, которые получали флуоксетин, были одинаково низкие уровни серотонина в крови, печени, селезенке, легких, почках и сердце, в то время как у мышей в контрольной группе при инфекции повышался уровень периферического серотонина. Однако если у мышей с нокаутом по Tph1 также вызывали сепсис, то отсутствие периферического серотонина их не защищало от негативных последствий (50% животных погибало). Напротив, в 100% случаев, если таким мышам вводили также флуоксетин, они были защищены и не погибали. Так ученые заключили, что механизм действия флуоксетина при сепсисе не связан с серотонином.

На фоне сепсиса у всех животных повышались уровни провоспалительных цитокинов — TNFα, IL-6, IL-1β. Однако через 8 часов после инфекции у зараженных мышей, которые получали флуоксетин, воспаление снижалось. Уже через 2 часа после заражения у них повышался уровень противовоспалительного цитокина IL-10. Чтобы подтвердить, что именно с ним связано действие флуоксетина, ученые вызвали сепсис у мышей с нокаутом по Il10. В результате эффективность флуоксетина снизилась более чем на 70%. Аналогичным образом эффективность флуоксетина падала, если его вводили животным дикого типа вместе с антителом против рецептора IL-10. Значит, флуоксетин стимулирует выработку IL-10.

На следующем этапе ученые оценили влияние флуоксетина на клинические проявления сепсиса — гипертриглицеридемию и сердечную недостаточность. Хотя у мышей контрольной группы на фоне инфекции повышался уровень триглицеридов в крови, у мышей, которым давали флуоксетин, этот показатель оставался на уровне здоровых животных. Флуоксетин препятствовал развитию гипертриглицеридемии за счет улучшения периферического всасывания триглицеридов. При этом для достижения этого эффекта также был необходим IL-10.

Частая причина смерти при сепсисе — это сердечная недостаточность. В норме кардиомиоциты используют жирные кислоты для получения энергии, поэтому считается, что от их способности утилизировать триглицериды зависит выживаемость при сепсисе. У мышей, которые получали флуоксетин, при сепсисе не наблюдалось накопления триглицеридов в сердце, как это бывает при триглицеридемии. Кардиомиоциты используют для получения энергии глюкозу, а накопление триглицеридов может негативно сказаться на этом процессе. Исследователи показали, что при сепсисе в сердце мышей хуже проходило окисление глюкозы и гликолиз, но от этих нарушений защищал профилактический прием флуоксетина. Для этого также был необходим противовоспалительный IL-10.

Таким образом, авторы предлагают рассмотреть флуоксетин как потенциально эффективный препарат при сепсисе. Вместе с тем детали механизма его «побочной», не связанной с серотонином активности остаются невыясненными: например, неясно, какие клетки являются источником IL-10.

Цитокины отвечают за повреждения в организме при сепсисе