Антитело, обнаруженное у пациентов с волчанкой, активирует противоопухолевый иммунный ответ

Как и многие аутоиммунные заболевания, системная красная волчанка развивается, когда иммунные клетки атакуют собственные ткани организма. Появление аутоантител, нацеленных на собственные антигены, приводит к гибели здоровых клеток и повреждению тканей. Однако исследователи из Медицинской школы Йельского университета и Системы здравоохранения по делам ветеранов в Лос-Анджелесе показали, что эту вредоносную реакцию можно использовать по крайней мере против нескольких типов солидных опухолей.

Ранее было показано, что антитела к ДНК, образующиеся у пациентов с волчанкой, защищают от некоторых   онкозаболеваний. Дезоксимабы (Deoxymabs) — антитела, которые проникают в ядро и повреждают ДНК, — сейчас проходят клинические испытания в качестве средств против опухолей с дефицитом ДНК-репарации.

Появление ДНК в цитоплазме (например, при инфекции ретровирусом) запускает сигнальный каскад, приводящий к гибели клетки. Сенсором ДНК при этом является циклическая ГМФ-АМФ-синтаза (cGAS) — белок, которые играет центральную роль во врожденном иммунитете. cGAS производит циклический динуклеотид ГМФ-АМФ (цГАМФ), который, в свою очередь, активирует стимулятор генов интерферона STING и ответ интерферонов типа I. Путь cGAS-STING уже рассматривается как средство усиления иммунотерапии рака.

Антитело к ДНК может преимущественно локализоваться в обогащенных ДНК микросредах, например, вблизи опухоли, где происходит некроз. Если такое антитело способно проникать в клетку, оно может активировать cGAS. В частности, аутоантитело 4H2, ранее обнаруженное у пациентов с волчанкой, нацелено на гуанозин. Это высокоиммуногенный нуклеозид, и при волчанке титры антител к гуанозину наиболее точно коррелируют с тяжестью заболевания.

Авторы нового исследования обнаружили, что 4H2 проникает в культивируемые клетки глиомы человека и мышей, раков легких и молочной железы. Проникновение происходит через нуклеозидный транспортер, что позволяет антителу избегать эндосом и лизосом. В цитоплазме антитело связывается с РНК и активирует cGAS, запуская каскад воспалительных сигналов, который убивает раковую клетку.

Исследователи вводили 4H2 внутривенно мышам с глиобластомой и показали, что антитело локализуется в микроокружении опухоли. Системной терапии опухолей мозга обычно препятствует гематоэнцефалический барьер, однако данное антитело преодолевает его с помощью того же механизма, зависящего от нуклеозидного транспортера. Животные, которым ввели антитело, прожили дольше, чем контрольные, причем этот эффект был опосредован Т-клетками. Дальнейшие исследования показали, что 4H2 усиливает действие иммунотерапии рака антителами против PD-1.

Наконец, авторы провели серию интересных экспериментов на мышах, в которых показали, что аутоантитело 4H2 при местном введении может доставлять функциональную матричную РНК в ткани опухолей, мозга и мышц. (Все эти ткани экспрессируют нуклеозидный транспортер.) Антитело, локализованное в цитоплазме, лучше подходит для решения этой задачи, чем те, которые проникают в ядро.

Активация cGAS аутоантителом 4H2 открывает новые возможности для иммунотерапии солидных опухолей, отмечают авторы. Кроме того, локализующиеся в цитоплазме антитела можно рассматривать как средства невирусной доставки мРНК. Активация cGAS одновременно с доставкой мРНК может быть полезна при терапии опухолей, кроме того, такой подход способен повысить иммуногенность мРНК-вакцин.

Xist, инактиватор Х-хромосомы в женских клетках, способствует развитию аутоиммунных заболеваний