Xist, инактиватор Х-хромосомы в женских клетках, способствует развитию аутоиммунных заболеваний

При аутоиммунных заболеваниях иммунная система не отличает чужеродные агенты от нормальных клеток, вследствие чего атакует и повреждает собственные клетки организма. Женщины чаще мужчин страдают от аутоиммунных заболеваний; до 90% пациентов с системной красной волчанкой (СКВ) — женщины. Основными причинами такого различия считаются воздействие половых гормонов на иммунный ответ и наличие двух Х-хромосом, а не одной, как у мужчин. Известно, например, что пациенты с синдромом Клайнфельтера (полисомия по Х-хромосоме XXY), хотя фенотипически являются мужчинами и имеют мужской гормональный фон, так же подвержены аутоиммунным заболеваниям, как женщины.

Гормональный фон как фактор развития аутоиммунных заболеваний широко изучен, в то время как регуляторные механизмы Х-хромосомы до конца не исследованы. Авторы статьи, опубликованной в Cell, обнаружили, что рибонуклеиновые комплексы Xist могут быть «антигенными тригерами» при аутоиммунных заболеваниях у женщин.

В клетках с генотипом XX имеется механизм эпигенетической инактивации одной из X-хромосом; благодаря ему продукты Х-хромосомных генов в женских клетках экспрессируются на том же уровне, что в мужских, а не в удвоенном количестве. Важную роль в инактивации играет длинная некодирующая РНК, которая называется Xist. Она образует рибонуклеопротеиновые комплексы (Xist RNP) с РНК-связывающими белками; в общей сложности их 81. Эти комплексы связываются с одной из двух Х-хромосом, запускают процесс инактивации генов и упаковки хромосомы в плотную структуру (тельце Барра).

Xist активно экспрессируется в тканях взрослого организма, а некоторые белки Xist RNP известны как аутоантигены. Кроме того, аутоантигенами могут быть комплексы РНК или ДНК с белками.

Для оценки Xist RNP как потенциального триггера аутоиммунитета ученые создали трансгенных мышей на основе двух разных линий (восприимчивых к аутоиммунным заболеваниям SJLJ/J и устойчивым к ним C57BL/6J). У самцов той и другой линии при введении доксициклина экспрессировалась Xist. (Если поместить ген Xist в неполовую хромосому, эта хромосома будет отключена и клетка погибнет, поэтому авторы экспрессировали укороченную Xist, без участка, необходимого для ее функции.)

Чтобы вызвать аутоиммунную реакцию, животным вводили пристан — природный терпеноидный алкан из жира печени акул. У мышей он провоцирует развитие СКВ с симптоматикой, похожей на «человеческую» (появление аутоантител, активация TLR7-пути врожденного иммунитета и поражение органов преимущественно у самок).

У мышей линии C57BL/6J склонность к появлению аутоантител или заболеваний органов после этого воздействия оставалась низкой даже при экспрессии Xist (как у самок, так и самцов). Однако у самцов образуются комплексы Xist RNP, изменяется профиль генной экспрессии CD4+ T-клеток, увеличивается количество CD4+ T-клеток памяти.

Когда пристин ввели самцам мышей SJL/J, экспрессирующим Xist, у большинства самцов развились повреждения почек, печени и легких, как у самок этой линии и у людей с тяжелой формой СКВ. В сыворотке крови появились известные антитела, ассоциированные с аутоиммунными болезнями. Более того, профиль экспрессии генов в B-клетках у этих самцов был сходным с профилем самок, у которых развилась СКВ (В-клетки продуцируют большую часть аутоантител и провоспалительных цитокинов, характерных для аутоиммунного патогенеза).

Ожидаемо, у мышей были обнаружены аутоантитела к белкам комплекса Xist RNP. Кроме того, ученые получили сыворотку от пациентов с дерматомиозитом, системной склеродермией и СКВ, оценили ее реактивность к этим белкам, и 28 из них оказались новыми, ранее не охарактеризованными аутоантигенами у пациентов с аутоиммуными заболеваниями. Такие антитела могут быть использованы как биомаркеры болезни.

Итак, Xist RNP — не менее важная причина повышенной частоты развития аутоиммунных патологий у женщин, чем гормональный фон. Иммуногенность Xist RNP авторы объясняют тем, что при аутоиммуных заболеваниях аутоантитела нацеливаются на крупные комплексы нуклеиновых кислот с белками, например, хроматин или рибонуклеиновые комплексы. (Сыворотка пациентов даже используется в молекулярной биологии для идентификации компонентов центромеры или сплайсосом.) Это происходит, когда крупные комплексы НК-белок попадают во внеклеточное пространство, группируются и активируют иммунорецепторы. Xist — длинный полимер (19 т.п.н.), и на инактивированной хромосоме много Xist RNP. После гибели клетки с ХХ-кариотипом Xist RNP высвобождается и становится триггером для иммунной системы.

Аутоиммуные заболевания широко распространены, но для них все еще нет эффективных методов лечения и чувствительной диагностики, специфичной для каждой болезни. Авторы не только обнаружили новый набор антигенов с клиническим потенциалом для выявления и мониторинга аутоиммуных заболеваний, но и открыли новые возможности для изучения молекулярных механизмов течения болезней и выявления потенциальных аутоантигенов.

Варианты в гене UNC93B1 связаны с системной красной волчанкой