Антивирусный препарат нового класса широкого спектра действия против парамиксовирусов

Ученые из Университета штата Джорджия с коллабораторами предложили антивирусный препарат нового класса против парамиксовирусов, ингибирующий вирусы парагриппа и кори. Действие препарата основано на блокировании РНК-зависимой РНК-полимеразы, необходимой вирусу для репликации генома и экспрессии белков вируса.

Credit:
Tatyana Tomsickova | 123rf.com

Парамиксовирусы, например, вирусы парагриппа и кори, чаще всего вызывают тяжелые инфекции у детей, что затрудняет разработку и клинические исследования антипарамиксовирусных препаратов. Традиционные противовирусные вещества широкого спектра действия либо представляют собой аналоги рибонуклеозидов, которые нарушают синтез РНК вируса, либо направлены на мишени в организме хозяина. Такие препараты обычно недостаточно безопасны для лечения детей. Ингибиторы вирусных ферментов, в свою очередь, обычно узкоспецифичны.

Для поиска препарата широкого спектра действия против парамиксовирусов ученые из США разработали протокол высокопроизводительного скрининга, основанный на использовании рекомбинантного человеческого вируса парагриппа типа 3 (HPIV3), экспрессирующего нанолюциферазу. Вирус HPIV3 был выбран из-за того, что парагрипп может быть опасен не только для детей, но и для взрослых из групп риска.

По новому протоколу протестировали более 140 тысяч химических веществ. Из них 451 соединение было выбрано для дальнейшего исследования. Соединение GHP-88309 прошло все стадии отбора и соответствовало требованиям, связанным с максимальной эффективной концентрацией, цитотоксичностью и химическими свойствами.

Исследователи установили, что ингибирующая активность GHP-88309 распространяется не только на HPIV3, но и на другие респировирусы: человеческий вирус парагриппа типа 1 и вирус Сендай, а также на морбилливирусы: вирус кори и вирус чумки собак. Однако на менее родственные парамиксовирусы (человеческий вирус парагриппа типа 2, респираторно-синцитиальный вирус и вирус гриппа А) GHP-88309 не действует.

Широкая антивирусная активность препарата, согласно исследованию, является не случайным сочетанием фармакологически значимых факторов, а следствием структурных взаимодействий GHP-88309 и его мишени. Таким образом, выбранное соединение представляет собой антивирусный препарат нового класса.

Мишенью нового препарата оказался белок L — каталитическая субъединица вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы. Судя по всему, GHP-88309 нарушает инициацию синтеза РНК. Препарат связывается с консервативным сайтом внутри белка. Анализ баз данных не выявил вариаций в этом сайте, ассоциированных с резистентностью вируса к GHP-88309.

Исследователи протестировали действие GHP-88309, добавляя его к культурам зараженных парамиксовирусами человеческих бронхиальных/трахеальных эпителиальных клеток и 3D-органоидам дыхательных путей человека. Возможность его перорального применения проверили на модельных мышах. Результаты экспериментов продемонстрировали высокую эффективность и метаболическую стабильность вещества.

Как отмечает доктор Ричард Племпер, руководитель исследования и заслуженный профессор Института биомедицинских наук, необходимо ускорить разработку новых классов лекарственных препаратов, таких как GHP-88309, чтобы улучшить готовность к уже известным и новым вирусным патогенам.

Источник

Cox, R. M., et al. // Orally efficacious broad-spectrum allosteric inhibitor of paramyxovirus polymerase. // Nature Microbiology 13 July 2020; DOI: 10.1038/s41564-020-0752-7

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно