Аргинин перепрограммирует метаболизм опухолевых клеток и способствует развитию рака печени

Известно, что превращение нормальной клетки в злокачественную сопровождается перестройкой ее метаболизма. Изменениям подвергается и метаболизм аминокислот, в частности, аргинина. Ученые из Швейцарии и Испании установили, что клетки гепатоцеллюлярной карциномы содержат большое количество аргинина, несмотря на то, что путь биосинтеза аргинина у них неактивен. Это происходит благодаря активному поглощению аргинина извне и подавлению пути его разрушения.

Чтобы определить, как изменен метаболизм клеток гепатоцеллюлярной карциномы, авторы изучили ее мышиную модель с помощью метаболомики. Наиболее выраженные отличия касались метаболизма аминокислот, в особенности аргинина. Ученые определили содержание отдельных аминокислот в клетках карциномы и выяснили, что при относительно неизменной концентрации других аминокислот уровень аргинина в них повышен, хотя в опухолевых клетках нередко нарушен его биосинтез.

Дальнейшие исследования подтвердили, что метаболизм аргинина у клеток гепатоцеллюлярной карциномы существенно отличается от нормы. В этих клетках ферменты цикла мочевины, в котором синтезируется аргинин, экспрессируются на низком уровне. Кроме того, в них понижен уровень двух метаболитов цикла мочевины — цитруллина и орнитина. Вместе с тем уровень экспрессии белков-транспортеров семейства 7A, переносящих аргинин, у клеток карциномы повышен, поэтому весь аргинин они получают извне.

Связан ли уровень аргинина с развитием рака печени? Чтобы ответить на этот вопрос, ученые кормили здоровых мышей и мышей с карциномой пищей с разным содержанием аргинина. На контрольных мышей измененный уровень аргинина в печени никак не повлиял. При этом бедная аргинином диета значительно снижала опухолевую нагрузку в мышиной модели гепатоцеллюлярной карциномы, хотя и не сказывалась на общем увеличении печени. Авторы исследования заключили, что высокий уровень аргинина имеет критическое значение для развития рака печени.

Аргинин является предшественником полиаминов, поэтому еще один механизм его накопления в отсутствие синтеза — это подавление использования в других метаболических путях. Транскриптомный анализ показал, что в клетках гепатоцеллюлярной карциномы действительно снижена экспрессия двух ферментов, осуществляющих превращение аргинина в полиамины — аргиназы 1 (ARG1) и агматиназы (AGMAT). При этом уровень полиаминов в клетках гепатоцеллюлярной карциномы, как и в большинстве злокачественных клеток, повышен, несмотря на изменения в обмене аргинина. Причины этого явления пока неясны.

Также авторы работы установили, что аргинин сам влияет на экспрессию связанных с ним генов, контролируя онкогенный метаболизм. Так, высокие концентрации аргинина ингибируют гликолиз, а также стимулируют глюконеогенез, окислительное фосфорилирование и синтез нуклеотидов.

Из-за изменений экспрессии часть контролируемых аргинином генов усиливают его поглощение опухолевыми клетками. Исследования механизма, по которому высокие уровни аргинина контролируют транскрипцию в опухолевых клетках, показали, что он напрямую связывается с регулятором транскрипции и сплайсинга RBM39 и благодаря этому влияет на метаболические гены. Это подтверждают и опыты на опухолевых органоидах, полученных из клеток пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Ингибирование RBM39 в таких органоидах существенно замедляло их рост.

Авторы работы полагают, что роль аргинина в стимуляции онкогенного метаболизма может указать на новые стратегии терапии рака. В качестве потенциальных мишеней они предлагают, в частности, специфичные для опухоли аргининсвязывающие факторы.

Комбинация аргининового голодания и сенолитиков уменьшает опухоль у мышей