Комбинация аргининового голодания и сенолитиков уменьшает опухоль у мышей

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) — самый распространенный тип первичного рака печени у взрослых. Опухоль часто обнаруживается на той стадии, когда ее уже невозможно удалить хирургическим путем. При этом выбор стратегий химиотерапии ГЦК невелик, и такое лечение редко дает положительный результат.

В новой работе ученые из США протестировали комбинированное лечение ГЦК, основанное на искусственном аргининовом голодании опухолевых клеток и эффекте сенолитиков.

Зависимость от внешнего источника аргинина ранее была показана для нескольких типов рака. Аргинин синтезируется клетками печени в цикле мочевины. Биосинтез мочевины требует больших затрат энергии, которая необходима злокачественным клеткам для быстрого развития, поэтому они блокируют цикл, что приводит к дефициту аргинина.

Авторы новой работы проанализировали данные РНК-секвенирования из базы TCGA HCC и выяснили, что в клетках ГЦК экспрессия всех генов цикла мочевины значительно снижена. Значит, эта опухоль также испытывает дефицит аргинина и берет его извне. Дальнейший анализ показал, что клетки гепатоцеллюлярных карцином компенсируют потерю внутреннего аргинина, вырабатываемого в цикле мочевины, за счет импорта этой аминокислоты извне с помощью мембранного белка-транспортера SLC7A1.

Серия тестов на человеческих и мышиных клеточных линиях, а также эксперименты с мышиными ксенографтными моделями опухоли показали, что потребность во внешнем аргинине характерна для всех видов гепатоцеллюлярных карцином, независимо от этиологии рака. Однако искусственное аргининовое голодание не вызывало гибели раковых клеток, а переводило их в режим замедленного роста, из которого они быстро выходили, получая доступ к аргинину.

Тогда исследователи решили заблокировать активность SLC7A1 в клетках ГЦК. На дефицит аминокислот в клетке реагирует протеинкиназа GCN2. Ученые подтвердили существование регуляторной петли между GCN2 и SLC7A1. Они показали in vitro, что длительное ингибирование GCN2 (в течение семи-восьми дней) на фоне недостатка аргинина приводит к переходу опухолевых клеток в глубокое и труднообратимое состояние старения.

Стареющие клетки способны вырабатывать специфические молекулы, позволяющие эффективно противостоять апоптозу. Сенолитики — это группа противовозрастных лекарственных препаратов, которые избирательно очищают ткани от стареющих клеток за счет активации апоптоза. В экспериментах на мышах с привитой ГЦК, получающих корм с дефицитом аргинина, само по себе ингибирование GCN2 не давало статистически значимого замедления роста опухоли. Тогда ученые добавили к ингибитору GCN2 сенолитический препарат навитоклакс (другое обозначение — ABT-263), который блокирует белки-регуляторы апоптоза семейства BCL2. Комбинированная терапия индуцировала апоптоз «состаренных» клеток карциномы и стимулировала значительную регрессию опухолей.

«Мы нашли метаболический изъян у клеток рака печени, который позволяет эффективно лечить гепатоцеллюлярную карциному, используя препараты, которые уже активно применяются или находятся в разработке. Возможно, этот новый вариант комбинированного лечения повысит эффективность других методов терапии, таких как иммунотерапия», — заключают авторы исследования.

Ранее другая команда показала на мышах, что наночастицы, содержащие мРНК гена p53, повышают эффективность иммунотерапии ГЦК.