Аутоантигены при системной красной волчанке выделяются тромбоцитами

Центральную роль в патофизиологии системной красной волчанки (СКВ) играет накопление ДНК и ядерных компонентов в крови и их распознавание аутоантителами, однако до сих пор источник циркулирующих аутоантигенов не был установлен. Группа ученых из Канады и Франции показала, что тромбоциты при определенном молекулярном сигнале выбрасывают в кровоток митохондриальную ДНК (мтДНК).

У пациентов с СКВ наблюдается хроническая активация тромбоцитов. Ранее тромбоциты не рассматривались как источник внеклеточной ДНК, так как они не имеют ядер. Однако у них есть митохондрии, которые тромбоциты могут выделять в виде свободных органелл или в составе внеклеточных везикул. Известно, что стимуляция рецепторов FcγR нейтрофилов приводит к высвобождению мтДНК в ходе нетоза. Тромбоциты также несут рецептор семейства FcγR, FcγRIIA. Авторы новой работы проверили, выделяют ли тромбоциты митохондриальные компоненты при СКВ и влияют ли эти компоненты на общую нагрузку внеклеточной ДНК в крови.

В экспериментах in vitro ученые установили, что при стимуляции FcγRIIA иммунными комплексами (комплексы антитетело-антиген, накопление которых в органах характерно для СКВ) тромбоциты высвобождают митохондрии. Анализ образцов крови от пациентов с СКВ и здоровых доноров показал, что у первых выше уровень циркулирующей мтДНК. С помощью биохимических и электронно-микроскопических методов ученые подтвердили, что эта мтДНК выделяется именно тромбоцитами, а не нейтрофилами в составе внеклеточных ловушек.

На следующем этапе авторы подтвердили полученные результаты in vivo. На основе существующей мышиной модели СКВ они создали линию, экспрессирующую человеческий FcγRIIA. Такие мыши имели небольшую продолжительность жизни по сравнению с мышами без FcγRIIA и гибли от волчаночного нефрита. В органах мышей как с FcγRIIA, так и без этого рецептора, накапливались иммунные комплексы. При этом увеличение количества тромбоцитов в почках наблюдалось только для FcγRIIA-мышей. Ученые заключили, что FcγRIIA способствует миграции тромбоцитов в почки, где, вероятно, происходит их активация иммунными комплексами.

У мышей с СКВ, экспрессирующих FcγRIIA, уровень мтДНК в крови был повышен. Ученые подтвердили, что ее источником служат митохондрии из активированных тромбоцитов. Внутривенное введение иммунных комплексов стимулировало выброс митохондрий. Если же иммунные комплексы вводились мышам с предварительно сниженным уровнем тромбоцитов, количество внеклеточных митохондрий снижалось на 58,6%.

Таким образом, впервые показана роль тромбоцитов как источника митохондриальных антигенов в заболеваниях, опосредованных иммунными комплексами. Ключевые молекулярные механизмы, обеспечивающие высвобождение митохондрий, потенциально могут служить мишенями для терапии системной красной волчанки.