Бексмарилимаб подавляет рост резистентных к иммунотерапии опухолей

Терапия ингибиторами контрольных точек иммунитета (ИКТ) — стандарт лечения многих злокачественных опухолей. Однако и при таком лечении может наблюдаться резистентность. Есть свидетельства того, что именно микроокружение опухоли влияет на чувствительность к терапии. Накопление миелоидных клеток в микроокружении способствует росту опухоли, как было показано в нескольких доклинических моделях.

Clever-1 относится к группе рецепторов мусорщиков. Его можно найти на поверхности моноцитов, М2-макрофагов, эндотелиальных клеток лимфатической системы и синусоидальных эндотелиальных клеток. При некоторых видах рака высокий уровень экспрессии Clever-1 ассоциирован с устойчивостью к терапии ИКТ, нарушением презентации антигенов и плохим прогнозом. В исследованиях in vivo таргетирование Clever-1 подавляло рост опухоли и способствовало лучшему ответу на терапию ИКТ.

Бексмарилимаб — гуманизированное моноклональное антитело IgG4, специфичное для человеческого Clever-1. Препарат опосредованно повышает способность макрофагов презентовать антигены CD8+ Т-клеткам. Международная группа ученых завершила фазы 1 и 2 клинических испытаний, целью которых было изучение способности бексмарилимаба активировать иммунный ответ при онкозаболеваниях.

В фазе 1 участвовали 30 пациентов с карциномами толстой кишки, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, яичников, гепатоцеллюлярной карциномой и меланомой. Все участники были резистентны к терапии ИКТ. Пациентам назначили эскалационную терапию в дозах 0,1, 0,3, 1, 3 и 10 мг/кг препарата каждые три недели.

Связывание бексмарилимаба с циркулирующим Clever-1 составило 70% при дозах 3 и 10 мг/кг и сохранялось в течение 8–15 дней. При дозе менее 1 мг/мл захват мишени оставался на уровне ниже 50%. Антитела к препарату были обнаружены у трех пациентов. Как и ожидалось, вне зависимости от дозировки, бексмарилимаб увеличивал количество циркулирующих естественных киллеров, CD8+ Т-клеток и В-клеток и снижал количество FoxP3+ Т-регуляторных клеток.

Для дальнейших исследований была выбрана дозировка 1 мг/кг каждые три недели. Всего в фазе 2 приняли участие 108 пациентов. В фазах 1 и 2 нежелательные явления наблюдались у 50% участников. Только 8,7% из них они были классифицированы как явления 3-4 класса тяжести. Смертей из-за лечения не было. Чаще всего пациенты жаловались на усталость, повышенную температуру тела и анемию. При этом нежелательные явления не были связаны с дозой лекарства. В фазе 1 двое пациентов прекратили лечение из-за иммунозависимых побочных реакций, в фазе 2 таких пациентов было восемь.

Терапия бексмарилимабом вызвала частичный ответ или стабилизацию болезни у 25% пациентов с меланомой и раком желчевыводящих путей, у 30% пациентов с аденокарциномой желудка, у 40% пациентов с гепатоцеллюлярным раком и эстроген-положительным раком молочных желез. Общая выживаемость увеличилась. Самый лучший результат наблюдался у пациентов с меланомой и раком желчевыводящих путей.

Ученые проанализировали уровни циркулирующих цитокинов и обнаружили, что низкий исходный уровень иммунной активации ассоциирован с лучшим ответом на бексмарилимаб. С помощью пространственной транскриптомики авторы выяснили, как именно бексмарилимаб стимулирует иммунный ответ.

Авторы заключают, что терапия, направленная на макрофаги, эффективна и безопасна. По их мнению, особенно актуально лечение бексмарилимабом будет для пациентов на поздних стадиях рака, резистентных к другим видам иммунотерапии.

Синтетический иммуноцитокин повышает эффективность иммунотерапии