Синтетический иммуноцитокин повышает эффективность иммунотерапии

Иммунорезистентность опухолевых клеток — серьезное препятствие для применения иммунотерапии. Один из подходов к увеличению эффективности — стимуляция Т-клеток цитокинами. Авторы новой статьи, опубликованной в журнале Immunity, продемонстрировали, что совместное применение иммуноцитокина PD1-IL2v и антител к PD-L1 делает чувствительными к лечению клетки нейроэндокринного рака поджелудочной железы у мышей. Обычно этот вид рака устойчив к иммунотерапии.

PD1-IL2v — искусственно сконструированный авторами иммуноцитокин, который, во-первых, менее токсичен, чем исходный интерлейкин 2, а во-вторых, специфично связывается с ингибитором контрольной точки PD-1, таким образом, доставляет интерлейкин в клетки, несущие этот рецептор, — в частности, в эффекторные Т-лимфоциты, — и стимулирует их уничтожать клетки опухоли. Такая избирательность дополнительно снижает токсичность терапии, а также исключает экспансию Тreg-лимфоцитов, способствующих ускользанию опухолевых клеток от уничтожения иммунной системой («обычный» интерлейкин стимулирует и их тоже). Исследователи показали, что PD1-IL2v эффективнее, чем его компоненты — модифицированный интерлейкин и антитело к PD-1.

Когда PD1-IL2v применили в качестве монотерапии, в опухоль поджелудочной железы мыши инфильтрировало множество Т-клеток, преимущественно эффекторные Т-лимфоциты и Т-лимфоциты памяти. Однако, несмотря на начальное уменьшение объема, опухоль продолжала расти.

Авторы подчеркнули, что при монотерапии PD1-IL2v полной блокировки контрольной точки PD-1 не происходит, так как доза недостаточно высока. Они предположили, что эффективность терапии увеличится, если заблокировать эту контрольную точку. Однако вместо высоких доз антитела к PD-1 решили использовать антитело к лиганду PD-1 — PD-L1; такое ингибирующее антитело не будет конкурировать с PD1-IL2v за связывание с PD-1 на Т-клетках-мишенях.

Монотерапия антителами к PD-L1 оказалась неэффективной, так как в опухоль проникало меньше эффекторных Т-лимфоцитов, чем при воздействии PD1-IL2v, и активировались Тreg-лимфоциты. Тем не менее при совместном действии PD1-IL2v и антител к PD-L1 увеличилось разнообразие Т-клеточных рецепторов лимфоцитов, а секреторный профиль макрофагов, ассоциированных с опухолью (tumor associated macrophage, TAM), изменился с иммуносупрессорного на провоспалительный. Комбинированное лечение существенно повысило вероятность выживания мышей и полной регрессии опухоли.

Таким образом, PD1-IL2v участвует в стимуляции пролиферации большого количества клонов эффекторных Т-лимфоцитов, которые проникают опухоль, в то время как роль ингибиторов контрольных точек заключается в том, чтобы модулировать эффекторные свойства этих лимфоцитов через повышение разнообразия поверхностных рецепторов и подавление супрессорного действия микроокружения опухоли. Авторы надеются, что в скором времени полученные ими результаты найдут применение в клинических испытаниях на иммунорезистентных видах рака.

Описано взаимодействие иммунных чекпоинтов при радиочастотной абляции