Белки спинномозговой жидкости позволят предсказать риск нейротоксичности CAR T-терапии

Т-клетки с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) — действенный метод иммунотерапии B-клеточных лимфом. Несмотря на высокую частоту ответов, лечение ассоциировано с опасными побочными эффектами — синдромом выброса цитокинов и синдромом нейротоксичности, ассоциированной с иммунными эффекторными клетками (ICANS). Последний выявляли у 64% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, однако надежных биомаркеров этого синдрома пока что недостает. Способ спрогнозировать риск его развития описали ученые из Японии — они предложили опираться на протеомный профиль спинномозговой жидкости.

Авторы публикации ретроспективно проанализировали остаточные образцы спинномозговой жидкости, собранные перед началом CAR T-терапии у 29 пациентов с неходжкинской B-клеточной лимфомой. У трех пациентов развился ICANS первой степени тяжести, еще у восьми — 2–4-й степени. Из этих 11 пациентов неврологические симптомы полностью прошли у семи. Однако у одного пациента с ICANS 4 степени наступила смерть мозга, еще один умер из-за прогрессирования лимфомы и сепсиса. Общая частота встречаемости ICANS, таким образом, составила 38%, однако авторы отмечают, что выборка могла оказаться неслучайной и тем самым исказить это значение.

Между группами, в которых развился или не развился синдром, не обнаружилось существенных различий по полу, возрасту, количеству вводимых CAR T-клеток и показателям клинических анализов.

Разделить пациентов с ICANS и без него исследователи попытались по протеомному профилю спинномозговой жидкости. Ее состав проанализировали методом масс-спектрометрии, суммарно выявив 1 350 белков. Дискриминантный анализ позволил классифицировать пациентов на две группы и определить, насколько значимо влияло содержание того или иного белка. Функции ключевых белков, ассоциированных с ICANS, относились к активации системы комплемента, гуморальному иммунитету, работе внеклеточного матрикса.

Для поиска высокочувствительных биомаркеров ICANS авторы отобрали 46 белков-кандидатов. Уровень шести из них был повышен при синдроме нейротоксичности, еще 40 — снижен. По индексам соотношения белков авторы вычислили 19 комбинаций, которые потенциально могли предсказывать риск развития ICANS со значениями под ROC-кривой выше 0,9. Наилучшей предсказательной способностью обладало соотношение C1RL и FUCA2 — оно было существенно повышено при ICANS, а значение AUC для этой пары белков составило 0,95.

Валидацию этого биомаркера провели на дополнительной когорте, в которую вошли 7 пациентов с синдромом нейротоксичности и трое без него. Коэффициент C1RL/FUCA2 действительно позволил определить, развился ли впоследствии синдром.

Ранее предлагалось оценивать риск и тяжесть протекания ICANS по уровню легкой цепи нейрофиламента (NfL) и фибриногена в плазме крови. Однако их предсказательная способность была ниже: значения AUC составили 0,71 для NfL и 0,724 для фибриногена, соответственно, тогда как биомаркеры спинномозговой жидкости продемонстрировали AUC 0,95. Впрочем, учитывая ретроспективный характер и небольшой размер выборки, результаты этой работы необходимо подтверждать в проспективном исследовании на более крупной когорте.