Белковый состав везикул в крови позволяет различить нейродегенеративные заболевания
Немецкие и испанские ученые проанализировали образцы крови 991 пациента и показали, что наиболее распространенные формы лобно-височной деменции, боковой амиотрофический склероз и прогрессирующий надъядерный паралич можно различить по содержанию разных форм тау-белка и TDP-43 в везикулах, циркулирующих в крови. Зачастую эти болезни можно точно определить только посмертно. Метод еще не пригоден для рутинного использования в клинике, однако в долгосрочной перспективе он может облегчить диагностику заболеваний и способствовать разработке новых терапий.

Лобно-височная деменция (ЛВД) — гетерогенная группа нейродегенеративных расстройств, затрагивающих поведение, личность или речь и сопровождаемая фокальной дегенерацией лобных и/или височных долей. Она считается второй по частоте причиной нейродегенеративной деменции, уступая только болезни Альцгеймера (БА). Лобно-височная деменция, боковой амиотрофический склероз (БАС) и прогрессирующий надъядерный паралич имеют похожие симптомы, генетику и молекулярный патогенез, что сильно усложняет дифференциальную диагностику. Часто эти болезни можно точно различить только посмертно.
Исследования показали, что некоторые подвиды ЛВД характеризуются внутриклеточными включениями TAR ДНК-связывающего белка (TDP-43) или тау-белка, широко известного по болезни Альцгеймера. Тем не менее на сегодняшний день не существует эффективных методов диагностики и терапии ЛВД и БАС. В качестве диагностических маркеров подтипов ЛВД предлагали различные изоформы тау-белка, отличающиеся числом повторяющихся доменов связывания микротрубочек — их может быть три (изоформа 3R) или четыре (4R). Однако обнаружение этих белков во внеклеточных жидкостях крайне затруднительно. Поэтому специфичные для патологий биомаркеры и новые методы их обнаружения необходимы для эффективной диагностики и терапии нейродегенеративных заболеваний.
Ученые из Германии и Испании обнаружили, что внеклеточные везикулы (EV), выделенные из образца плазмы крови содержат значительное количество фрагментированного тау, что может служить биомаркером ЛВД. EV способствуют межклеточной коммуникации или служат для удаления токсичного клеточного содержимого. Они могут транспортировать патологические формы тау и TDP-43 между клетками и индуцировать образование агрегатов в клетках-мишенях. Авторы показали, что соотношение изоформ 3R и 4R тау и TDP-43 в EV плазмы помогает различить разные виды ЛВД и другие таупатии.
Исследователи оценили содержание изоформ тау 3R и 4R во внеклеточных везикулах, полученных из образцов крови пациентов и здоровых добровольцев. В контроле, при болезни Альцгеймера и при семантическом варианте первичной прогрессирующей афазии (svPPA) соотношение 3R/4R было сбалансированным и соответствовало ранее описанному в физиологических условиях и в агрегатах тау-белка при БА. Соотношение 3R/4R тау в везикулах было ниже при разновидности 4R-таупатии — прогрессирующем надъядерном параличе — по сравнению с другими группами. К тому же, соотношение 3R/4R тау в везикулах положительно коррелировало с уровнями легкой цепи нейрофиламента (NfL) в плазме при поведенческом варианте лобно-височной деменции (bvFTD) и отрицательно — при прогрессирующем надъядерном параличе. Высокие соотношения 3R/4R тау в везикулах плазмы при bvFTD были ассоциированы с более тяжелыми клиническими и когнитивными нарушениями. При прогрессирующем надъядерном параличе соотношения были низкие, что согласуется с преобладанием 4R тау при этом заболевании. Таким образом, соотношение изоформ 3R/4R тау во внеклеточных везикулах, циркулирующих в плазме крови, позволяет дифференцировать различные виды нейродегенеративных расстройств.
Исследователи также обнаружили, что соотношение 3R/4R тау в везикулах плазмы коррелировало с клиническими, неврологическими и когнитивными показателями тяжести заболевания у пациентов с прогрессирующим надъядерным параличом — более низкие соотношения указывали на более тяжелое течение болезни. При bvFTD высокие соотношения 3R/4R тау в везикулах плазмы были связаны с ухудшением когнитивных функций, снижением функциональной активности, увеличением тяжести симптомов и большей выраженностью поведенческих симптомов. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что соотношение 3R/4R тау в EV, циркулирующих в плазме крови, коррелирует с тяжестью заболевания. Аналогично, 3R/4R тау в EV может показать наличие TDP-43 патологии и позволить отличить лобно-височную дегенерацию, ассоциированную с тау (FTLD-тау) от ассоциированной с TDP (FTLD-TDP). Более того, при БАС более высокие уровни TDP-43 в везикулах плазмы были связаны с худшими когнитивными показателями и тяжестью заболевания. При bvFTD концентрации TDP-43 в плазменных EVs коррелировали с когнитивными нарушениями, снижением функциональной активности, увеличением тяжести симптомов, более выраженными психиатрическими и поведенческими симптомами. Результаты подтвердились во второй, независимой когорте, включающей 287 участников с БАС, БАС-ЛВД, bvFTD и прогрессирующим надъядерным параличом; 34 случая были подтверждены генетически
Оценив соотношения тау и TDP-43 в везикулах плазмы, ученые обнаружили, что высокие уровни TDP-43 связаны с низкими соотношениями 3R/4R и наоборот. Эти данные позволяют отличить ЛВД от БАС, основываясь на содержании TDP-43 и 3R/4R тау в везикулах плазмы крови. Аналогично, TDP-43 и 3R/4R позволяют диагностировать другие нейродегенеративные заболевания.
В совокупности, это исследование показало, что использование соотношений 3R/4R тау и уровней TDP-43 во внеклеточных везикулах, выделенных из образца крови пациента, позволяет надежно различать различные нейродегенеративные заболевания, такие как прогрессирующий надъядерный паралич, боковой амиотрофический склероз, в том числе сопровождаемый лобно-височной деменцией, и поведенческий вариант ЛВД. Эти биомаркеры могут быть полезны для ранней диагностики и мониторинга прогрессирования заболеваний.
Источник
Chatterjee, M. et al., Plasma extracellular vesicle tau and TDP-43 as diagnostic biomarkers in FTD and ALS. // Nat Med (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-02937-4