Белок OPTN защищает центральную нервную систему от вируса герпеса

В экспериментах на культурах клеток и мышах показано, что при герпесвирусной инфекции рецептор аутофагии OPTN направляет на деградацию важные вирусные белки, участвует в адаптивном иммунном ответе на вирус и предотвращает разрушительный для нервной ткани некроптоз. Все это защищает центральную нервную систему от вторжения вируса и нейродегенерации.

Credit:
rbhavana | 123rf.com

Существует предположение, что герпесвирусная инфекция центральной нервной системы вносит вклад в нейродегеративные заболевания. Иммунокомпетентные индивиды защищены, однако дефекты врожденного или адаптивного иммунитета могут привести к гибели инфицированных нейронов. Ученые из Медицинского колледжа Университета Иллинойса в Чикаго (США) показали, что защиту ЦНС обеспечивает белок оптинейрин (OPTN). Мышиная модель, использованная в работе, была получена в медицинском центре Университета Дьюка.

OPTN — это рецептор аутофагии, опосредующий деградацию митохондрий и бактерий. Мутации в OPTN ассоциированы с рядом заболеваний, например, с боковым амиотрофическим склерозом или болезнью Альцгеймера. Кроме того, ранее было показано, что OPTN выступает отрицательным регулятором некроптоза и предотвращает нейродегенерацию. Аутофагия защищает от клеточной смерти, вызванной IFNγ и TNF-α, а значит, может регулировать воспаление и влиять на исходы инфекций ЦНС. Наконец, герпесвирусы экспрессируют факторы, позволяющие уйти от аутофагии. Основываясь на этих данных, авторы новой работы проверили роль OPTN в иммунитете ЦНС.

На культурах человеческих и мышиных клеток различных типов они показали, что нокаут или нокдаун OPTN приводит к значительному распространению герпесвирусной инфекции. В клетках, экспрессирующих OPTN, распространение инфекции было ограничено. Эти наблюдения подтвердились для множества штаммов вируса простого герпеса 1 типа (HSV-1). При заражении HSV-1 клетки Optn−/− экспрессировали значительно больше вирусных белков VP16 и gB, чем клетки Optn+/+. Оба белка, которые необходимы вирусу для нормального функционирования, также обнаруживались в ЦНС мышей Optn−/−, но не у мышей Optn+/+. В экспериментах с ингибированием аутофагии в клетках Optn+/+ было показано, что деградация вирусных белков VP16 и gB опосредована именно этим процессом и зависит от OPTN. С помощью микроскопии сверхвысокого разрешения, иммунофлуоресцентного окрашивания и коиммунопреципитации ученые установили, что активность OPTN регулируется киназой TBK1, вовлеченной в аутофагию, пролиферацию клеток и врожденные иммунитет. Деградация вирусных белков, опосредованная OPTN, никак не сказывалась на общем уровне аутофагии. Авторы заключили, что OPTN служит конститутивно активным фактором противовирусной защиты.

Нейропротективные свойства OPTN подтвердили in vivo. Мышей Optn+/+ и Optn−/− заражали HSV-1. У обеих мышиных линий инфекция распространялась в тройничный узел, но только у Optn−/− она обнаруживалась в стволе мозга и мозге. Нокаутные мыши сильно теряли в весе. Для них были характерны значительная потеря нейронов в мозге и повышенная смертность. Повреждение нейронов у мышей Optn−/− было связано с поведенческими нарушениями. Это означает, что OPTN защищает ЦНС от вторжения HSV-1 и нейродегенерации.

Высокая экспрессия воспалительных маркеров в стволе мозга инфицированных мышей Optn−/− свидетельствовала о нейровоспалении. При этом лимфоцитов CD3+CD8+ и CD3+CD4+ там было недостаточно, что говорит о нарушении рекрутирования T-клеток к месту инфекции и о вовлеченности OPTN в иммунный ответ.

Наконец, ученые показали, что отсутствие OPTN становится причиной перехода от апоптотическому ответу на вирусную инфекцию к некроптическому. Несмотря на то, что некроптоз является частью противовирусного ответа, он также может быть причиной нейродегенерации, а значит, это не лучший путь защиты при герпесвирусной инфекции.

Таким образом, ученые показали, что OPTN защищает ЦНС от инфекции HSV-1, направляя важные вирусные белки на деградацию с помощью аутофагии. Кроме того, OPTN участвует в адаптивном иммунном ответе и предотвращает разрушительный для нервной ткани некроптоз.

Авторы предполагают, что аналогичным образом устроена защита и от других герпесвирусов, и надеются получить соответствующие данные.

Источник

Joshua Ames, et al. OPTN is a host intrinsic restriction factor against neuroinvasive HSV-1 infection. // Nature Communications, volume 12, Article number: 5401 (2021); DOI: 10.1038/s41467-021-25642-z

Пресс-релиз

Добавить в избранное

Вам будет интересно