Белок поксвирусов ингибирует интерфероновый ответ клетки

Ученые установили, что вирус мышиной оспы уходит от антивирусного ответа клетки с помощью белка vSlfn, блокирующего сигнальный путь cGAS/STING. Удаление гена этого белка приводит к снижению вирулентности и позволяет запустить иммунный ответ в организме хозяина.

Модель молекулы cGAMP — активатора STNG.

Credit: molekuul | 123rf.com

Поксвирусы, такие как вирусы коровьей оспы и оспы обезьян, могут передаваться людям от зараженных животных и вызывать поражения кожи, лихорадку, увеличение лимфатических узлов и даже смерть. Репликация генома поксвирусов, в отличие от большинства других ДНК-вирусов, происходит в цитозоле зараженной клетки, а не в ядре. Цитозоль клеток, в свою очередь, содержит сенсорные молекулы, реагирующие на присутствие ДНК и запускающие антивирусный иммунный ответ. К таким сенсорам относится сGMP-AMP-синтаза (cGAS), вызывающая активацию интерферонов 1 типа через белок-стимулятор генов интерферона (STING). До сих пор было непонятно, каким образом поксвирусам удается скрываться от этой системы.

В новом исследовании группа ученых из Испании, Великобритании и Германии сосредоточила свое внимание на недавно открытой cGAMP-нуклеазе поксвирусов, также называемой поксином (poxin). В работе они использовали вирус эктромелии (ECTV), вызывающий оспу мышей. cGAMP-нуклеаза вместе с доменом Slfn составляют белок vSlfn (viral Schlafen).

В ходе экспериментов на культурах клеток ученые установили, что как белок vSlfn целиком, так и только поксиновый домен ингибируют передачу сигнала по cGAS/STING-пути. Причем на другие сигнальные пути, например, связанные с детекцией РНК в цитозоле, поксвирусный белок или его домен влияния не оказывает. В опытах с рекомбинантными ECTV с делецией белка vSlfn или поксинового домена ингибирования иммунного ответа не наблюдалось.

Оказалось, что с функцией белка vSlfn также связана вирулентность вируса. Так, мыши, зараженные ECTV дикого типа в минимальной концентрации (10 бляшкообразующих единиц), умирали на 12 день. Другие мыши были заражены ECTV, неспособным экспрессировать функциональный vSlfn в различных дозах, от 10 БОЕ до 106 БОЕ. Погибло только одно животное, получившее дозу в 106 БОЕ, в то время как остальные пережили болезнь. Аналогичные результаты были получены и для ECTV, не экспрессирующего поксиновый домен. Исследователи обнаружили, что к снижению смертности также приводит введение мышам, зараженным ECTV дикого типа, cGAMP (активатора STING).

Ученые считают, что контроль сенсорных путей клетки, связанных с обнаружением ДНК, может быть действенным подходом для терапии вирусных инфекций.

«Полученные результаты также предполагают, что имитация действия vSlfn может быть эффективной стратегией для предупреждения аутовоспалительных и аутоимммунных заболеваний», — говорит один из руководителей исследования доктор Карлос Малукер де Мотес, старший преподаватель молекулярной вирусологии в Университете Суррея.

Источник

Bruno Hernáez, et al. // DNA sensing in protection against acute lethal virus infection. // Science Advances 18 Sep 2020: Vol. 6, no. 38, eabb4565; DOI: 10.1126/sciadv.abb4565

Цитата по пресс-релизу
Добавить в избранное

Вам будет интересно