Белок SAMHD1 определяет чувствительность лейкозных клеток к терапии неларабином

Ученые показали, что T-клеточный острый лимфобластный лейкоз чувствителен к терапии неларабином благодаря низкой концентрации белка SAMHD1 в злокачественных клетках. Как правило, в лейкозных T-клетках экспрессия гена SAMHD1 значительно ниже, чем в лейкозных B-клетках, из-за высокого уровня метилирования промоторной области.

Credit:
Kateryna Kon | 123rf.com

Неларабин — это аналог нуклеозида, предшественник арабинозилгуанина, эффективный при T-клеточном остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ), но непригодный для терапии B-клеточного ОЛЛ. До сих пор причина различий в действии препарата при разных типах ОЛЛ была неясна. В новой работе группа ученых из Великобритании и Германии провела фармакогеномное исследование и описала механизмы чувствительности или устойчивости лейкозных клеток к неларабину.

Ученые проскринировали фармакогеномные базы Cancer Therapeutics Response Portal (CTRP) и Genomics of Drug Sensitivity in Cancer (GDSC), содержащие данные о 34 и 38 лейкозных клеточных линиях соответственно. Выяснилось, что неларабин был протестирован на 11 лейкозных B-клеточных (B-ОЛЛ) и 13 лейкозных T-клеточных (T-ОЛЛ) линиях из базы CTRP, и в линиях T-ОЛЛ его активность была выше. При этом чувствительностью к неларабину коррелировала с экспрессией белка SAMHD1.

Неларабин работает как пролекарство: терапевтический эффект препарата не проявляется, пока он не фосфорилируется в лейкозной клетке. SAMHD1 — это гидролаза, расщепляющая дезоксинуклеотидтрифосфаты и трифосфорилированные нуклеозидные аналоги. Ранее было показано, что SAMHD1 модулирует действие противораковых препаратов, в том числе неларабина. Авторы новой работы обнаружили, что уровень мРНК SAMHD1 в линияхT-ОЛЛ значительно ниже, чем в B-ОЛЛ, что соответствовало данным об экспрессии этого гена в бластах от пациентов с T-клеточным и B-клеточным ОЛЛ.

Ученые предположили, что концентрация SAMHD1 — главный фактор, определяющий чувствительность лейкозных клеток к неларабину. Они протестировали панель лейкозных клеточных линий на чувствительность к производному неларабина — арабинозилгуанину. В частности, они снижали уровень SAMHD1 в клетках B-ОЛЛ с помощью инокуляции вирусоподобными частицами, несущими белок ВИЧ-2 Vpx, который опосредует деградацию гидролазы. Такие клетки, изначально устойчивые к арабинозилгуанину, приобретали чувствительность к нему. И наоборот, эктопическая экспрессия гена SAMHD1 в клеточной линии T-ОЛЛ с нокаутом этого гена индуцировала резистентность к препарату.

Далее авторы показали, что в клетках T-ОЛЛ уровень метилирования промотора гена SAMHD1 значительно выше, чем в клетках B-ОЛЛ. Именно этим обуславливается разница в уровнях белка SAMHD1 в двух типах лейкозных клеток и, соответственно, чувствительность к неларабину/ арабинозилгуанину.

Таким образом, ученые показали, что концентрация SAMHD1 в лейкозных клетках служит ключевым фактором успеха или провала терапии неларабином при T-клеточном или B-клеточном ОЛЛ. Авторы отмечают, что в редких случаях клетки B-ОЛЛ могут содержать малое количество SAMHD1, а в клетках T-ОЛЛ его уровень может быть повышен. Это означает, что SAMHD1 можно рассматривать в качестве биомаркера для точного определения эффективности неларабина в каждом конкретном случае.

Источник

Tamara Rothenburger, et al. // SAMHD1 is a key regulator of the lineage-specific response of acute lymphoblastic leukaemias to nelarabine. // Communications Biology, volume 3, Article number: 324 (2020); DOI: 10.1038/s42003-020-1052-8
Добавить в избранное

Вам будет интересно