Белок SRC-2 обеспечивает адаптацию животных к дефициту еды

Группа ученых из Медицинского колледжа Бейлора и Техасского университета обнаружила, что белок SRC-2 играет ключевую роль в изменении метаболизма и поведения животных при нехватке пищи и тем самым обспечивает их выживание до появления еды.

Адаптация к голоду у человека и других животных подразумевает сокращение трат энергии, поддержание уровня глюкозы в крови и снижение тревожности при поиске пищи. Эти процессы управляются нейроэндокринной системой, в частности, гипоталамусом — областью головного мозга, которая координирует вегетативные реакции и обмен веществ. Нейроны гипоталамуса, экспрессирующие проопиомеланокортин (ПОМК), одними из первых реагируют на сигналы о недостатке и избытке питательных веществ. Известно, что нарушение экспрессии гена ПОМК вызывало ожирение у мышей и людей. Гиперактивация ПОМК-нейронов, напротив, приводила к потере аппетита и веса.

Коактиватор стероидных рецепторов-2 (SRC-2) регулирует активность ядерных рецепторов и факторов транскрипции и таким образом влияет на экспрессию генов в ответ на эстрогены, андрогены и другие стероидные гормоны. В клетках печени, мышц и жировой ткани SRC-2 опосредует энергетические перестройки. В головном мозге коактиватор был обнаружен в ядрах гипоталамуса, но его роль неизвестна.

Чтобы узнать о функции SRC-2 в гипоталамусе, исследователи инактивировали кодирующий его ген в ПОМК-нейронах мышей. При постоянном доступе к корму такие мыши ничем не отличались от контрольных. Однако 24-часовое голодание привело к значительно большей потере веса у нокаутных мышей. Причина крылась в неспособности грызунов с дефицитом SRC-2 снижать расход энергии в ответ на недостаток пищи, как это делали мыши с сохранным геном.

Потеря SRC-2 в ПОМК-нейронах затронула и регуляцию уровня глюкозы в крови мышей. В частности, у нокаутных мышей наблюдалось нарушение контррегуляторного ответа на гипогликемию, которая сопровождает голод: в норме уровень глюкозы резко повышается при приеме 2-дезокси-D-глюкозы, но этого не происходило у нокаутных грызунов.

Наряду с метаболическими изменениями, ученые обнаружили разницу в поведении у мышей с разным генотипом. В то время как контрольные животные после суточного голодания набрасывались на корм, нокаутные мыши питались менее охотно. Вероятно, белок SRC-2 участвует в задержке сигнала о насыщении.

Наличие коактиватора SRC-2 в ПОМК-нейронах облегчает поиск пищи благодаря противотревожному эффекту. Обычно мыши избегают открытых пространств, но голод и присутствие корма заставлют их покидать свои укрытия. Нокаутные мыши оставались в затемненных местах, демонстрируя высокотревожное поведение. Важно отметить, что анксиолитическое влияние SRC-2 расространяется только на поиск пищи, а не поведение животного в целом.

В условиях избытка пищи активность SAR-2 может принести вред животным. Так, на диете с высоким содержанием жира у контрольных мышей развилось ожирение. В то же время нокаутные мыши потребляли меньше обогащенного жирами корма и набрали меньший вес.

Сдвиг в обмене веществ и поведении, вызванный дефицитом SCR-2, сопровождался изменением электрических свойств ПОМК-нейронов на фоне пониженной экспрессии рецептора гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Кроме того, у нокаутных мышей уменьшилась популяция ПОМК-нейронов, возбуждающихся в ответ на высокий уровень глюкозы в крови. Их чувствительность к глюкозе также оказалась снижена, вероятно, из-за нарушения в строении АТФ-зависимого калиевого канала на мембранах нейронов. Ученые предположили, что SRC-2 регулирует активность ПОМК-нейронов и их реакцию на колебания глюкозы, влияя на синтез рецептора ГАМК и субъединиц калиевого канала.

На культуре эмбриональных клеток гипотоламуса мыши авторы установили, что SRC-2 регулирует экспрессию разных генов через взаимодействие с геном FoxO1. При «голодном» состоянии клеток (2%-ная сыворотка) FoxO1 перемещался из цитоплазмы в ядро и подавлял активность гена ПОМК. Оверэкспрессия SRC-2 в «голодных» клетках усиливала эффект FoxO1, а также увеличивала экспрессию субединиц рецептора ГАМК и калиевого канала.

Таким образом, авторы работы установили, что белок SRC-2 в нейронах гипоталамуса играет ключевую роль в приспособлении животных к нехватке пищи. В то же время он способствует развитию ожирения на высокожировое диете. Полученные результаты открывают новые возможности для разработки стратегий регуляции веса.