Бета-клетки провоцируют аутоиммунную реакцию, вызывающую сахарный диабет

Раньше доминировало мнение, что сахарный диабет первого типа развивается из-за потери толерантности иммунитета к β-клеткам поджелудочной железы. Однако недавние эксперименты на мышиных моделях показали, что иммунная реакция, разрушающая островки Лангерганса при диабете, может быть спровоцирована их же клетками. Способность вызывать воспаление обнаружили у фермента β-клеток — 12/15-липоксигеназы (12/15-LOX).

Credit:
123rf.com

Согласно традиционной точке зрения СД1 (сахарный диабет 1-го типа) развивается из-за того, что иммунная система теряет толерантность к β-клеткам поджелудочной железы, секретирующим инсулин. Эта гипотеза возникла, потому что иммуносупрессорная терапия предотвращает или излечивает СД1 на мышиной модели аутоиммунного диабета NOD (Non-Obese Diabetic — «диабетические мыши без ожирения»). Но в последние годы в качестве драйвера патогенеза СД1 стала рассматриваться «активная» роль β-клеток, их влияние на поведение клеток иммунной системы. Подобная исследование провела команда из США под руководством сотрудников Чикагского университета.

12/15-LOX (12/15-липоксигеназа) — это фермент, кодируемый геном Alox15, который расположен в локусе предрасположенности к инсулинзависимому диабету 4 (Idd4) на хромосоме 11 у мыши. 12/15-LOX катализирует окисление жирных кислот, которые входят в состав фосфолипидов, до воспалительных эйкозаноидов. Экспрессия Alox15 повышена в β-клетках у пациентов с риском СД1 и в остаточных островках Лангерганса у пациентов, страдающих СД1. Функция 12/15-LOX навела исследователей на мысль, что данный белок может управлять воспалительным каскадом, приводящим к атаке β-клеток иммунной системой. Чтобы проверить свою гипотезу, ученые создали линию мышей NOD, у которой не экспрессируется Alox15.

Сначала ученые показали способность 12/15-LOX вызывать воспалительную реакцию in vitro, затем провели ряд экспериментов на мышиных моделях диабета. Результаты свидетельствуют о том, что отсутствие 12/15-LOX в β-клетках NOD-мышей уменьшает воспаление в островках Лангерганса. К 25 неделям жизни СД1 развился в контрольной линии NOD у 80% самок и 50% самцов, а в NOD-линии, нулевой по Alox15 — только у 10% самок. Мыши NOD, нулевые по Alox15, имели значительно бо́льшую массу β-клеток и пониженную инфильтрацию Т- и В-клетками .

Потеря Alox15 β-клетками коррелировала с повышением уровня экспрессии PD-L1 — лиганда рецептора PD-1, ингибирующего иммунный ответ. Чтобы выяснить связь между PD-L1 и поведением иммунных клеток, исследователи инъецировали NOD-мышам, нулевым по Alox15, антимышиное моноклональное антитело крысы против PD-L1 (α-PD-L1) или (в контрольной группе) антитело крысиного иммуноглобулина G2b (IgG). В течение недели после введения α-PD-L1 у мышей развился диабет, в то время как у мышей, получивших IgG, сохранялся нормальный уровень сахара в крови.

«Возможно, сигналинг с участием 12/15-LOX в β-клетках связывает внеклеточные воспалительные сигналы (например, вирусные инфекции, провоспалительные цитокины) с активацией интегрированного антистрессового ответа (integrated stress response), который задействует соседние клетки островков Лангерганса и иммунные клетки (например, антигенпрезентирующие клетки) и запускает аутоиммунную реакцию», — пишут авторы статьи.

Исследователи также протестировали на β-клетках человека препарат ML355, который ингибирует 12/15-липоксигеназу. Препарат повысил уровень PD-L1, а значит, лекарство с подобным действием способно прервать аутоиммунный ответ и предотвратить или замедлить развитие диабета.

Источник

Piñeros, A. R., et al. Proinflammatory signaling in islet β cells propagates invasion of pathogenic immune cells in autoimmune diabetes. // Cell Reports 39 (2022). DOI: 10.1016/j.celrep.2022.111011

Добавить в избранное

Вам будет интересно