Биотин защищает дрозофил от нейродегенерации и паркинсонизма, вызванных избытком марганца

Риск развития паркинсонизма связан с факторами среды: например, он может быть вызван длительным воздействием токсичных гербицидов, таких как паракват. Еще один фактор риска — хроническое воздействие больших количеств марганца. В норме марганец — важный микронутриент, но отравление марганцем приводит к энцефалопатии. Существуют исследования, показывающие, что у сварщиков, которые много контактируют с марганцем, в крови появляются экзосомы, несущие неправильно сложенный альфа-синуклеин. Чтобы описать это явление подробнее, ученые из США использовали дрозофил и индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (иПСК) человека и доказали, что биотин может ослабить токсичный эффект марганца.

Чтобы смоделировать хроническое отравление марганцем, авторы кормили дрозофил раствором MnCl₂ в концентрациях 1, 10 и 30 мМ с момента вылупления. Продолжительность жизни мушек снижалась при повышении дозировки марганца, а через 10 дней такой диеты у них появились проблемы с движением.

Хроническое отравление марганцем снизило уровень дофамина в мозге мушек и спровоцировало гибель нейронов, экспрессирующих тирозингидроксилазу. На клеточном уровне хроническое отравление марганцем приводило к дисфункции лизосом, выраженной в увеличении их количества и размера, к снижению энергетического метаболизма в мозге, а также к расщеплению митохондрий.

Исследователи провели метаболомный анализ мозга и тела дрозофил, которые пять дней с момента вылупления потребляли марганец в дозах 10 и 30 мМ. Оказалось, что в ответ на марганцевое отравление в основном изменяется представленность метаболитов, связанных с витаминами группы B, включая биотин, пантотеновую кислоту и витамин B6. Наибольшим изменениям в мозге и теле дрозофил, получавших 30 мМ марганца, подвергался именно биотин.

Биотин — это водорастворимый витамин, который необходим для митохондриального дыхания и выработки нейротрансмиттеров, в том числе дофамина. Исследователи предположили, что усиление метаболизма биотина при марганцевом отравлении — это компенсаторный механизм на ранних стадиях связанного с отравлением паркинсонизма. Чтобы проверить, так ли это, ученые провели нокдаун btnd — гена, кодирующего биотинидазу; этот фермент высвобождает биотин из белков, чтобы он мог использоваться клеткой. Это снизило уровень биотина в нейронах. На этом фоне двигательные симптомы марганцевого отравления усугубились, митохондрии в нейронах начали вырабатывать больше активных форм кислорода (АФК), ухудшился энергетический метаболизм в клетках. При нокдауне btnd только в дофаминергических нейронах симптомы марганцевого отравления также ухудшались.

Тогда ученые стали давать дрозофилам не только марганец, но и биотин. В результате их состояние улучшилось, уровень выработки АФК в митохондриях снизился, улучшился энергетический профиль клеток. Таким образом ученые выяснили, что биотин может защищать нейроны от токсического эффекта марганца.

Другие исследования показали, что метаболизм биотина активируется и в другой модели паркинсонизма — у мышей линии A53T, которые экспрессируют человеческий альфа-синуклеин. Ученые проверили, как добавки биотина повлияют на другие модели паркинсонизма у дрозофил, у которых болезнь развивалась за счет действия токсичных параквата или ротенона или за счет экспрессии человеческого альфа-синуклеина. Действительно, благодаря добавкам биотина у этих моделей тоже улучшалась подвижность.

На следующем этапе исследователи получили из иПСК человека дофаминергические нейроны и выращивали их в течение 20 дней. Сначала авторы обработали клетки биотином, а затем — солями марганца. Марганец способствовал гибели невритов и нейродегенерации, в то время как биотин снижал его цитотоксический эффект. При симуляции марганцевого отравления снижалась масса митохондрий, нарушалась их работа и биогенез, они более активно продуцировали АФК. Добавки биотина предотвращали этот эффект и восстанавливали энергетический метаболизм в клетках.

Дополнительный анализ данных, полученных от пациентов с болезнью Паркинсона, показал, что у них повышается уровень транспортеров биотина в черной субстанции, в то время как уровни ферментов, участвующих в метаболизме биотина, остаются неизменными. Тогда ученые провели нокдаун не только биотинидазы btnd в нейронах дрозофил, но и гена smvt, который кодирует основной транспортер биотина. В обоих случаях мушки испытывали проблемы с движением, то есть дефицит биотина вне зависимости от его причин может способствовать развитию паркинсонизма.

Молекула LK-2 защищает нейроны и препятствует их гибели при инсульте