Блокатор метаболизма третиноина ослабил симптомы остеоартроза у мышей

Остеоартроз (ОА) — одна из ведущих причин заболеваний опорно-двигательного аппарата. В настоящее время не существует препаратов, изменяющих его течение. Остеоартроз развивается при воздействии напряжения сдвига на суставные поверхности. Недавно было показано, что механический стресс может вызывать воспаление в суставном хряще напрямую — этот процесс получил название «механовоспаление» (mechanoflammation).

Остеоартроз суставов рук приводит к инвалидности из-за постоянных болей и потери функции конечностей. Ранее в ходе GWAS, посвященного ОА кистей, была обнаружена связь между вариантами гена ALDH1A2, кодирующего фермент из семейства альдегиддегидрогеназы 1, и тяжелой формой заболевания. Фермент ALDH1A2 катализирует синтез полностью транс-ретиноевой кислоты, или третиноина (atRA) — активного метаболита витамина A. Это соединение задействовано во многих физиологических процессах, связанных с работой опорно-двигательного аппарата. Исследователи из Оксфордского университета описали взаимосвязь между atRA и функционированием зрелого суставного хряща.

Вначале, используя данные UK Biobank, они подтвердили ассоциации двух SNP, rs3204689 и rs4238326, в локусе ALDH1A2 с развитием остеоартроза.

Затем ученые собрали у 33 пациентов образцы кости-трапеции, которая находится в основании большого пальца кисти, выделили геномную ДНК для генотипирования и обнаружили у большинства пациентов (25 из 33) высокую встречаемость аллелей, связанных с риском ОА. РНК-секвенирование показало снижение экспрессии ALDH1A2 в суставном хряще у носителей аллелей риска в гомо- или гетерозиготе.

Дальнейший анализ показал, что снижение уровня мРНК ALDH1A2 связано с повышением экспрессии воспалительных генов. Ученые идентифицировали 15 дифференциально экспрессируемых генов — участников воспалительных путей. В частности, у носителей аллелей риска была повышена экспрессия генов, вовлеченных в интерфероновый ответ, производство интерлейкина 1β и пролиферацию лейкоцитов.

На следующем этапе ученые провели эксперименты на суставном хряще свиней. Они показали, что механическое повреждение хряща вызывает даунрегуляцию генов, индуцируемых atRA, и апрегуляцию генов воспаления. Если до повреждения в сустав вводили таларозол — блокатор ферментов, элиминирующих atRA из ткани, — уровни atRA-индуцируемых генов не падали. В то же время подавлялась активность некоторых воспалительных генов. Это приводило к снижению механовоспаления. Более детальный анализ показал, что эффект опосредован рецептором PPARγ.

Наконец, ученые применили полученные знания in vivo. Подкожное введение таларозола подавляло активность генов механовоспаления в суставном хряще мышей, моделирующих посттравматический остеоартроз, а также препятствовало деградации хряща и образованию остеофитов.

Результаты исследования свидетельствуют о том, что повышение уровня atRA препятствует развитию механовоспаления в суставном хряще. Препараты, блокирующие метаболизм atRA, могут лечь в основу новой терапии остеоартроза.