Блокировка сигнального пути Hedgehog может повысить эффективность иммунотерапии рака

Иммунотерапия контрольных точек зарекомендовала себя как эффективный метод в борьбе с раковыми заболеваниями: введение пациенту антител к PD-1 либо CTLA-4 позволяет повысить активность CD8⁺ T-клеток (Т-киллеров), уничтожающих опухоль. Тем не менее, в ряде случаев пациенты не дают ответа на PD-1-нацеленную иммунотерапию: киллерные Т-клетки не могут проникнуть в опухоль, и, следовательно, не могут бороться с ее развитием.

Работа, опубликованная в The Journal of Clinical Investigation, посвящена исследованию механизмов, затрудняющих доступ CD8⁺ T-клеток в опухоль.

Известно, что макрофаги, ассоциированные с опухолью, имеющие противовоспалительный фенотип М2, способствуют росту опухолевой массы. Опыты на мышиных моделях показали, что ключевую роль в М2-поляризации макрофагов играет сигнальный путь Hedgehog (Hh), реализуемый в миелоидных клетках. Выключение одного из компонентов сигнального пути Hh в макрофагах препятствует возникновению противовоспалительного фенотипа и, напротив, приводит к формированию провоспалительного М1-фенотипа.

Также ученые обнаружили, что клетки опухолевого микроокружения секретируют лиганд Hh — Sonic hedgehog (SHH), тем самым усиливая супрессию противоопухолевого иммунного ответа при помощи М2-макрофагов.

Авторы предположили, что потеря Hh-сигналинга в макрофагах, ассоциированных с опухолью, влияет на инфильтрацию опухоли Т-клетками. Исследование влияния Hh-сигналинга на иммунные клетки показало, что при нарушении этого сигнального пути в макрофагах количество опухоль-инфильтрующих CD8⁺ Т-клеток возрастает втрое. Кроме того, в Т-киллерах увеличивается уровень экспрессии IFN-γ и гранзима В. Дальнейшее изучение механизмов демонстрирует, что у М2-макрофагов существенно снижен уровень секреции CXCL9 и CXCL10 (эти хемокины служат в том числе для привлечения CD8⁺ T-клеток).

Синергический эффект выключения Hh-сигналинга и нацеленной на PD-1 иммунотерапии был продемонстрирован на мышиной модели: мышам подсаживали гепатому либо легочную карциному. В обоих случаях эксперименты подтвердили, что совместная терапия препятствует росту опухолевой массы эффективнее, чем каждый из вариантов в отдельности.

Таким образом, блокировка сигнального пути Hedgehog позволяет усилить терапию по одной из контрольных точек иммуносупрессии — PD-1. Полученные данные могут лечь в основу новых стратегий лечения онкологических заболеваний.