Большое число копий рибосомальной ДНК связали с воспалением и болезнями почек

Рибосомальная ДНК (рДНК) присутствует в геноме в сотнях копий, однако фенотипическое влияние количества этих копий пока изучено недостаточно. Проведенное на 500 000 человек исследование показало, что высокая копийность рДНК ассоциирована с повышенным риском воспалений и заболеваний почек.

Мультикопийная 47S рДНК кодирует 18S, 5,8S и 28S рибосомальные РНК (рРНК), играя тем самым центральную роль в клеточных функциях. В человеческих популяциях 47S рДНК демонстрирует значительную вариативность — она проявляется как в вариациях числа копий (от 100 до 600), так и в однонуклеотидных вариациях (SNV).

Авторы статьи в Cell Genomics проанализировали данные полногеномного секвенирования из UK Biobank. Опираясь на известные данные о генетической изменчивости, они сфокусировались на вариациях числа копий 47S рДНК. Исследователи учли, что данные UK Biobank выровнены по эталонной сборке генома человека Hg38, поэтому повторное выравнивание с учетом консенсусной последовательности 47S рДНК будет нецелесообразным. Поэтому они разработали метод косвенной оценки числа копий — он использует различные аналоги рДНК, присутствующие в качестве псевдокопий и неразмещенных контигов в Hg38, в частности, высококонсервативную 18S субъединицу.

Вариации числа копий рДНК не были связаны с копийностью других частей генома — на это указали результаты полногеномного поиска ассоциаций (GWAS). Однако они были ассоциированы с рядом фенотипических признаков. Так, полнофеномный анализ ассоциаций (PheWAS) по 2722 фенотипам выявил 23 таких ассоциации. К ним относились характеристики крови, в первую очередь доля лимфоцитов, а также количество нейтрофилов и их процентное содержание. Кроме того, авторы статьи выявили связь с маркерами системного воспаления, такими как соотношение нейтрофилов к лимфоцитам (NLR), соотношение тромбоцитов к лимфоцитам (PLR) и системный индекс иммуновоспаления (SII). Эти признаки также были ассоциированы с высокой копийностью рДНК.

Отдельно исследователи убедились в том, что связь между копийностью рДНК и клеточным составом крови не обусловлена обратной причинностью или влиянием сопутствующих факторов.

Другую фенотипическую категорию представляла собой биохимия крови, в которой ученые выявили пять значимых ассоциаций. Это оказались биомаркеры функций почек — креатинин, цистатин С, мочевина и ураты. Дальнейший анализ также выявил ассоциацию между числом копий рДНК и уровнем микроальбумина в моче. Уровень цистатина C среди этих параметров считается наиболее надежным показателем функции почек, и авторы подробнее оценили их работу в исследуемой выборке.

Ученые оценили скорость клубочковой фильтрации по цистатину С и/или креатинину и обнаружили, что при большем числе копий рДНК этот показатель снижался. Поскольку низкие значения скорости клубочковой фильтрации свидетельствует о почечной недостаточности, исследователи предположили, что копийность рДНК ассоциирована с патологиями почек. Анализ почечных заболеваний по данным предыдущего исследования выявил значительную положительную связь между числом копий рДНК и почечной недостаточностью.

Число копий рДНК было связано и с протеомными характеристиками крови. Протеомные данные были получены с помощью платформы OLink Explore и включали 2 923 уникальных белка. Анализируя протеом, авторы сосредоточились на показателях, связанных с почечной функцией, а также на гематологических характеристиках, ассоциированных с рДНК (NLR, PLR, SII). Протеомные профили, связанные с этими показателями, коррелировали с копийностью рДНК так, как и ожидалось — то есть ассоциация между почечной недостаточностью или иммуновоспалением и числом копий рДНК была выражена и на протеомном уровне. Авторы, однако, подчеркивают, что протеомный профиль сыворотки крови зависит от различных типов клеток и биологических процессов и отражает не только активный синтез белка.

Полученные результаты исследователи воспроизвели на дополнительной выборке из UK Biobank, проанализировав, таким образом, почти 500 тысяч человек суммарно.

Данная статья демонстрирует, что число копий генов 47S рибосомальной ДНК оказывает генетическое влияние на гематологический профиль и функцию почек человека. Ученые, однако, отметили некоторые ограничения работы. Во-первых, хотя исследователи не нашли доказательств обратной причинности или общего фактора, влияющего как на копийность рДНК, так и на фенотип, они не исключают их существования в других наборах данных. Во-вторых, проанализированные данные представлены преимущественно одной этнической группой, и, хотя результаты воспроизводились на людях иного происхождения, они требуют дальнейшего подтверждения.

Психоз с раним началом ассоциирован с вариациями числа копий