Бороться с окислительным стрессом в мозге помогает гемоглобин

Гемоглобин содержится в эритроцитах и в первую очередь известен тем, что переносит кислород и диоксид углерода в крови. Однако гемоглобин обнаруживается также в мозге, но неясно, какую функцию он там выполняет. Деградация гемоглобина усугубляет течение нейродегенеративных заболеваний, выпуская железо и гемы, приводя к воспалению и выработке активных форм кислорода (АФК). Например, оверэкспрессия гемоглобина в дофаминергических нейронах людей пожилого возраста повышает риск развития нейродегенеративных заболеваний. Однако есть свидетельства того, что гемоглобин выполняет роль псевдопероксидазы, нейтрализуя перекись водорода (H₂O₂) и снижая окислительный стресс. В культуре астроцитов гемоглобин обладает защитной функцией, подавляет воспаление, вызванное β-амилоидом, и окислительный стресс.

АФК играют двойную роль в центральной нервной системе. Это и сигнальные молекулы, и патологические факторы. H₂O₂ играет роль вторичного мессенджера, но его избыток нарушает окислительно-восстановительный баланс, наносит ущерб нейронам и провоцирует астроглиоз. Астроциты — центральные регуляторы окислительно-восстановительной динамики в мозге. Реактивные астроциты вырабатывают много перекиси водорода и играют важную роль в нейродегенерации и психиатрических расстройствах. Но так как H₂O₂ — и патологическая молекула, и физиологический вторичный мессенджер, снизить его уровень сложно. Обычные антиоксиданты тут не подходят. Исследователи из Южной Кореи предположили, что может помочь псевдопероксидазная активность гемоглобина.

Ранние исследования показали, что соединение HTPEB химически усиливает активность пероксидазы хрена. В новой работе они проверили, может ли HTPEB усиливать действие пероксидаз млекопитающих. Действительно, псевдопероксидазная активность гемоглобина выросла в два раза, а активность каталазы и глутатионпероксидазы — нет.

Однако HTPEB плохо пересекает гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и растворяется в воде. Тогда авторы синтезировали производные этого соединения. KDS12025 оказался активнее HTPEB, успешно преодолевал ГЭБ, обладал хорошей биодоступностью и не влиял на другие пероксидазы, кроме гемоглобина.

KDS12025 стабильно связывался с гемоглобином, облегчает его пространственную перестройку для оптимизации псевдопероксидазной активности путем стабилизации взаимодействия с H₂O₂. HTPEB повышал псевдопероксидазную активность гемоглобина в 2,7 раза, а KDS12025 — в 5,1 раза. Чем больше концентрация гемоглобина, тем он активнее. Однако KDS12025 усиливал действие даже малых концентраций гемоглобина.

Несмотря на ранние данные, гемоглобин не обладал функциями каталазы, и KDS12025 не усиливал такую активность. KDS12025 не мешал гемоглобину выполнять свои другие функции и переносить кислород, а также не снижал общую концентрацию гемоглобина. В опытах на мышах KDS12025 не влиял на дыхание, расход энергии, потребление пищи и воды, внутричерепное давление.

KDS12025 снижал внутриклеточное содержание перекиси водорода в культуре астроцитов, а также подавлял астроглиоз и окислительный стресс и улучшал память у мышиной модели болезни Альцгеймера. Препарат KDS12025 восстанавливает потерю дофаминергических нейронов, снижал астроглиоз и аномально повышенные уровни ГАМК в астроцитах у мышиной модели болезни Паркинсона. Более того, KDS12025 отсрочил начало двигательных нарушений более чем на 7 недель и увеличил медианную выживаемость со 140 до 168 дней у мышиной модели БАС.

В посмертных образцах гиппокампа людей авторы выявили бета-субъединицы гемоглобина в астроцитах, но у пациентов с болезнью Альцгеймера их было меньше. KDS12025 повышал уровень гемоглобина. В черной субстанции бета-субъединица гемоглобина присутствовала не только в астроцитах, но и в нейронах. Ее уровень в астроцитах снижался при болезни Паркинсона, но восстанавливался под действием KDS12025. Схожие результаты были получены для БАС. Бета-субъединица гемоглобина, особенно в астроцитах гиппокампа и астроцитах и нейронах черной субстанции абсолютно необходима для терапевтического эффекта KDS12025.

Авторы задались вопросом, как KDS12025 может повлиять на старение. Мышам в возрасте 14 месяцев давали KDS12025 в течение 22 месяцев. Медиана выживаемости выросла на 14% (46,7% самок выжило к 31-му месяцу, тогда как все контрольные животные умерли). Побочных эффектов выявлено не было. KDS12025 предотвращал потерю нейронов в гиппокампе и черной субстанции, а также астроцитов. Он же повышал уровни субъединицы бета гемоглобина. Эти результаты свидетельствуют о том, что KDS12025 оказывает мощное омолаживающее действие, предотвращая потерю нейронов, обращая вспять атрофию астроцитов, увеличивая продолжительность жизни и усиливая экспрессию субъединицы бета гемоглобина у стареющих мышей.

Действие KDS12025, разлагающего H₂O₂, не ограничивается мозгом — он также снижает проявления ревматоидного артрита у мышей, иллюстрируя способность воздействовать на окислительный стресс, связанный с системным воспалением.

Индуцирующий гипоксию препарат продлил жизнь мышам с болезнью митохондрий