Частоту вредных мутаций снижают эпигенетические механизмы?

С первой половины XX века в теории эволюции доминирует мнение, что мутации ДНК возникают случайно. Данная догма позволяла объяснить более низкую частоту мутаций в ключевых для выживания генах только отбором или исчезновением мутировавших генов во время генетического дрейфа. Однако новые открытия в молекулярной биологии ставят под сомнение классические взгляды. Так, стало известно, что нуклеотидный состав, эпигенетические факторы и избирательность механизмов репарации ДНК могут влиять на вероятность возникновения мутаций в разных участках генома. Получены доказательства того, что репарация ДНК чаще происходит в генах, которые экспрессируются особенно активно.

Целью авторов новой работы стало определение вариабельности частоты мутаций до влияния естественного отбора. Исследователи проводили эксперименты с растением Arabidopsis thaliana. Его выращивали в контролируемых лабораторных условиях и добились сохранения всех возникающих de novo мутаций, кроме таких, которые приводили к потере жизнеспособности или стерильности.

Авторы работы получили 107 линий накопления мутаций A. thaliana экотипа Col-0. Растения размножали до 24 поколения, проращивая в каждом поколении только одно семя. Поколение 25 каждой линии было получено из примерно 40 семян. На стадии четырех листьев, что соответствует двухнедельному возрасту, у растений брали образцы для секвенирования парных прочтений на платформе Illumina HiSeq 3000. В качестве референсного генома использовалась сборка TAIR10. Полученные данные анализировали с помощью вычислительных алгоритмов.

В процессе накопления мутаций увеличилась доля несинонимичных замен и преждевременных стоп-кодонов среди всех мутаций по сравнению с долей таковых в естественной популяции A. thaliana. Частота мутаций в разных участках генома варьировала и была на 58% ниже в транскрибируемых областях генов, чем в межгенных регионах. При этом мутации значительно реже встречались в генах, которые в природе находятся под строгим отрицательным отбором.

Сопоставление мутационных и эпигенетических профилей показало, что более 90% вариабельности частоты мутаций обусловлено эпигенетическими факторами, например, уровнем метилирования цитозина, модификациями гистонов или доступностью хроматина. При этом частоты мутаций в геномах лабораторных растений с высокой точностью предсказывали паттерны генетического полиморфизма A. thaliana в природных популяциях. По мнению авторов, геном A. thaliana оснащен эпигенетической защитой от «вредных» мутаций ключевых для жизни генов. Это предположение бросает вызов существующей парадигме, которая предполагает случайное, ненаправленное возникновение мутаций.

Понимание механизмов, обуславливающих вариабельность частоты мутаций разных генов, может повысить эффективность селекции культурных растений и лечь в основу новых способов прогнозирования и лечения онкологических заболеваний. «Мы могли бы даже использовать эти открытия, чтобы придумать методы защиты человеческих генов от мутаций», — говорит главный автор исследования Детлеф Вайгель, директор по научным исследованиям Института биологии развития общества Макса Планка.