Что общего у депрессии и воспалительных заболеваний кожи

Более трети пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР) не достигают полной ремиссии на антидепрессантах. Причина может быть в том, что ученые не до конца понимают патологические механизмы, лежащие в основе БДР.

На патофизиологию БДР может влиять связь между мозгом и иммунной системой. Исследования на животных показали, что различные формы стресса приводят к изменениям в циркулирующих иммунных клетках и секретируемых белках, а блокирование определенных мишеней может предотвратить вызванные стрессом изменения в поведении. У 20–30% пациентов с БДР выявляются признаки воспаления — повышение уровней IL-6, TNF-α, C-реактивного белка и количества иммунных клеток в крови. Но противовоспалительные препараты для лечения депрессии почти никогда не применялись. В новой работе потенциал этого подхода оценили исследователи из США.

Авторы работы выяснили, есть ли у БДР что-то общее с воспалительными заболеваниями кожи. При атопическом дерматите и псориазе происходит дерегуляция T-хелперов. Были разработаны иммуномодулирующие лекарства для их лечения. Например, препарат от атопического дерматита дупилумаб таргетирует α-субъединицу рецептора IL-4 (IL-4Rα) и ингибирует Th2-сигналинг. Одобренные методы лечения псориаза в основном нацелены на ось Th17/IL-23. Было показано, что эти таргетные методы лечения снижают экспрессию ключевых маркеров Th17 и Th1-клеток в коже и сыворотке крови. Исследователи профилировали протеомы сыворотки крови 25 пациентов с БДР, 30 пациентов с атопическим дерматитом, 21 пациента с псориазом и 32 здоровых контроля.

Авторы измерили уровни 353 белков сыворотки у участников исследования. Протеомы пациентов с разными патологиями различались. При БДР была показана дерегуляция белков, связанных с активацией Т-клеток и других иммунных клеток (CD244, CD40, LAT), дифференцировкой Th17 (CXCL1), отрицательной иммунной регуляцией (CD274, GAL8), апоптозом (CASP3, STK4), модуляцией активности инфламмасомы (STAMBP) и метаболизмом липидов (MANF, DECR1, NAAA). Также сигнатура БДР включала маркеры, ранее связанные с пролиферацией и дифференцировкой нейронов, нейровоспалением и нейродегенерацией, метаболизмом потенциально нейротоксичных продуктов, воспалением сосудов и ангиогенезом.

Было обнаружено и сходство БДР и воспалительных заболеваний кожи. Так, хемокины Th2 CCL13 и CCL17, дерегуляция которых характерна для атопического дерматита, также вырабатывались на высоком уровне при БДР. Уровни маркеров Th1 (CXCL9, CXCL10, CXCL11) были повышены при всех трех заболеваниях. Несколько маркеров активации Т-клеток были повышены либо при всех трех состояниях (CD40LG, TNFSF14/LIGHT), либо при БДР и атопическом дерматите (IL-16). В целом, для всех трех заболеваний было показано значительное обогащение белками, связанными с CD4+ Т-клетками и активацией Th2-клеток.

Авторы проверили in silico, будут ли препараты для лечения атопического дерматита влиять на воспалительную сигнатуру БДР. Лучшие результаты продемонстрировали циклоспорин и дупилумаб. В ранних клинических испытаниях дупилумаба было показано, что этот препарат снижал уровни хемокинов Th2 CCL13 и CCL17, маркеров активации или цитотоксичности Т-клеток/NK-клеток (CD6, CD40, CD244, GZMA), Th17 (CXCL1, KYNU), воспалительных протеаз (MMP9), а также развития, функции и воспаления сосудов или нервной системы (SELP, F11R, TGM2, CTSB, HBEGF). Эти маркеры были затронуты и при БДР.

Авторы проверили, может ли фармакологическая блокировка рецептора IL-4 у мышей предотвратить вызванные психосоциальным стрессом изменения в поведении. Стресс был индуцирован хроническим социальным поражением. Действительно, мыши, получавшие анти-IL-4R антитело, были более устойчивыми к стрессу. В обычных условиях антитело не влияло на поведение.

Таким образом, сыворотка пациентов с БДР содержит уникальный профиль экспрессии белков, в частности, повышенную экспрессию воспалительных маркеров, но также имеет общие иммунные нарушения с воспалительными заболеваниями кожи. Эти нарушения, по-видимому, можно скорректировать с помощью антагонизма рецептора IL-4. Авторы указывают на возможность применения таргетной терапии в психиатрии, где специфическое иммунотерапевтическое воздействие может привести к новым персонализированным схемам лечения БДР и других заболеваний.

Воспаление усиливает депрессию у пожилых людей с бессонницей