CRISPR-редактирование в организме человека лечит наследственный ангионевротический отек

На симпозиуме в Берлине, посвященном брадикинину, представлены результаты клинических исследований нового препарата на основе CRISPR-Cas9 от компании Intellia Therapeutics, среди соучредителей которой были Дженнифер Дудна и Эммануэль Шарпантье. Особенность данной терапии в том, что редактирование генома идет in vivo — прямо в организме пациента, а не в клетках, которые вводят больному после редактирования.

Это уже вторая разработка CRISPR-терапии in vivo от Intellia. Осенью 2020 года компания начала клинические испытания терапии наследственного транстиретинового амилоидоза с полинейропатией (hATTR-PN), основанной на CRISPR-Cas9. Эту болезнь вызывают мутации в гене TTR, которые нарушают фолдинг белка TTR и приводят к образованию амилоидов; у больного развивается амилоидная полинейропатия и (или) кардиомиопатия. Препарат NTLA-2001, содержит липидные наночастицы, несущие систему для редактирования генома — гидРНК, специфичную к TTR, и мРНК нуклеазы Cas9; его вводят внутривенно, после чего наночастицы таргетируют печень, где синтезируется более 99% циркулирующего белка TTR.

Предварительные результаты фазы 1 КИ препарата NTLA-2001 опубликовали в июне 2021 года. Три пациента получили препарат в дозе 0,1 мг/кг, еще три —0,3 мг/кг. Через 28 дней у первой группы пациентов уровень белка TTR в плазме снизился в среднем на 52%, во второй группе — на 87%. Серьезных побочных эффектов не наблюдалось. Intellia передала права на коммерциализацию NTLA-2001 компании Regeneron. Только что компания объявила о том, что более высокие дозы позволили добиться лучшего результата.

Новый препарат от Intellia NTLA-2002 предназначен для лечения наследственного ангионевротического отека (hereditary angioedema, НАО). Это редкое, опасное для жизни заболевание из группы первичных иммунодефицитов. Болезнь проявляется холодным, плотным, не зудящим отеком, который провоцируется стрессом, заболеванием или травмой и может поражать лицо, руки, ноги, половые органы, дыхательную и пищеварительную системы. Наследственный ангионевротический отект встречается в среднем у одного из 50 000 человек, чаще у женщин. Его причина — мутации в гене SERPING1(C1NH), который кодирует С1-ингибитор из семейства серпинов — белок, подавляющий активность системы комплемента. В частности, он контролирует уровень брадикинина, пептидного гормона, вызывающего утечку жидкости из кровеносных сосудов. Около 20–25 % случаев НАО не имеют семейной истории и связаны с новыми спонтанными мутациями. Чаще наблюдается аутосомно-доминантный тип наследования, то есть если болен один из родителей, больной ребенок рождается с вероятностью 50%.

Препарат нацелен на ген калликреина плазмы KLKB1. Калликреин плазмы — протеаза, важная мишень С1-ингибитора, которая отвечает за высвобождение брадикинина; ее ингибируют и лекарства против НАО. Как и в случае NTLA-2001, наночастицы транспортируют в печень гидРНК, нацеленную на ген KLKB1, и мРНК Cas9.

В исследовании участвовало шесть пациентов, трое получили 25 мг, еще трое — 75 мг NTLA-2002. Уровень каллакреина в плазме у первой группы снизился в среднем на 65%, у второй — на 92%. Снижение сохранялось не менее 16 недель в первой группе и 8 недель во второй (которая вошла в исследование позднее). Для болезни, которая требует пожизненных подкожных или внутривенных инъекций лекарств, это хороший результат.

У трех пациентов, получивших 25 мг, проанализировали частоту приступов с отеками, сообщила клинический иммунолог Хилари Лонгхерст из Оклендского университета (Новая Зеландия). У двух больных было от одного до трех приступов в месяц, после лечения — ни одного. У третьего было до семи приступов в месяц, и они прекратились через 10 недель. Двое пациентов принимали лекарства для предотвращения отека, и после CRISPR-терапии они отказались от этих лекарств.

Большинство нежелательных явлений в обеих группах были легкими, чаще всего встречались реакции на инфузию, которые проходили в течение одного дня.

Клинические данные «впечатляют» и являются «важным достижением в этой области», сказал журналу Science Федор Урнов, исследователь CRISPR из Калифорнийского университета в Беркли.

Другие компании также тестируют препараты для терапевтического редактирования генов in vivo, напоминает обозреватель Science. В июле компания Verve Therapeutics начала КИ терапии на основе редактирования оснований для наследственного повышенного уровня холестерина, вызванного высокой активностью гена PCSK9.