D-пептидный ингибитор ВИЧ-1 предотвращает инфекцию у модельных макак

Ученые из США рассказали в PNAS об успешных доклинических испытаниях препарата CPT31, блокирующего проникновение ВИЧ-1 в клетку. CPT31 потенциально может использоваться как средство доконтактной профилактики и как компонент комбинированной терапии. Клинические испытания препарата были одобрены в декабре 2019 года.

CPT31 может контролировать репликацию вируса у макак, инфицированных SHIVAD8-EO и получивших предварительный курс комбинированной антиретровирусной терапии (cART). Цветные графики отражают изменения вирусной нагрузки в ходе эксперимента у каждой макаки.

Credit: Yoshiaki Nishimura, et al., 2020; DOI:  10.1073/pnas.2009700117 | CC BY 4.0

В 2008 году команда ученых из США сообщила о разработке препарата CPT31, потенциально эффективного против ВИЧ-1, но обладающего иным, чем антиретровирусная терапия, принципом действия. В новой статье, опубликованной в PNAS, эта же научная группа рассказала об успешном тестировании CPT31 на макаках-резусах.

Молекула CPT31 (холестерин-PIE12-тример) включает D-пептид PIE12, состоящий из 16 остатков D-аминокислот. Этот пептид связывается с высококонсервативным гликопротеином gp41 оболочки ВИЧ-1, обеспечивающим слияние вируса с клеточной мембраной. Гликопротеин gp41 существует в виде тримера на поверхности вируса, поэтому PIE12 также тримеризован за счет гибких полиэтиленгликолевых линкеров. Конъюгация тримера PIE12 с холестерином обеспечивает локализацию CPT31 на клеточной мембране. В совокупности эти свойства дают возможность CPT31 эффективно блокировать проникновение ВИЧ-1 в клетку.

Ингибиторная способность CPT31 была охарактеризована на панели CAVD, включающей псевдовирионы 118 штаммов ВИЧ-1, и на международной панели из 60 первичных реплицирующихся изолятов. CPT31 ингибировал широкий спектр штаммов вируса, что в сочетании с описанной ранее благоприятной фармакокинетикой препарата послужило основой для дальнейших испытаний на макаках. ВИЧ-инфекцию моделировали, используя химерный вирус иммунодефицита обезьян SHIVAD8-EO.

Для оценки профилактических свойств CPT31 четырем макакам вводили его внутримышечно в течение 10 дней. На третий день терапии животных заражали SHIVAD8-EO ректально. Наличие инфекции проверяли с помощью ОТ-ПЦР. Результат ПЦР-анализа был отрицательным в течение 21 недели. На 22 неделе те же макаки получили второй десятидневный курс CPT31 со сниженной дозировкой, и на третий день курса снова были заражены SHIVAD8-EO. Отсутствие инфекции регистрировалось в течение 13 недель, после чего был запущен третий раунд: десятидневный курс CPT31 с минимальной дозировкой и заражение вирусом по той же схеме. В этот раз через три недели у трех из четырех обезьян наблюдалась виремия. Одна обезьяна оставалась вирус-отрицательной до конца эксперимента (всего 49 недель). Анализ вирусной РНК, выделенной у инфицированных животных, не выявил мутаций, ассоциированных с резистентностью к CPT31. Это говорит о том, что виремия стала следствием слишком низкой дозы препарата. Ученые установили, что минимальная защитная доза CPT31 для макак составляет 0,125–0,5 мг/(кг*день).

Пригодность CPT31 для терапии оценивали на модели хронической SHIVAD8-EO-инфекции. Трех макак заразили вирусом и на 14 неделе после заражения запустили 30-дневный курс монотерапии CPT31. В течение одной-двух недель после начала лечения у всех трех макак произошло быстрое снижение вирусной нагрузки, однако неделю-две спустя у всех животных произошла вирусная отдача из-за появления в геномах SHIVAD8-EO замен, ассоциированных с устойчивостью к терапии.

В том случае, если у макак с хронической инфекцией SHIVAD8-EO репликация вируса сначала подавлялась курсом комбинированной АРТ, а затем АРТ заменялась на монотерапию CRT31, вирусная отдача на фоне последнего не детектировалась в течение 12 недель ежедневного применения препарата. После отмены CRT31 вирусная нагрузка возрастала.

Работа завершает доклинические испытания CRT31. Полученные результаты говорят о перспективности CRT31 как средства доконтактной профилактики ВИЧ-инфекции и как компонента комбинированной терапии. В настоящее время ведутся разработки форм CRT31 длительного действия, пригодных для введения ежемесячно или реже. FDA уже присвоило препарату статус IND и одобрило клинические исследования.

Источник

Yoshiaki Nishimura, et al. // Prevention and treatment of SHIVAD8 infection in rhesus macaques by a potent d-peptide HIV entry inhibitor. // Proceedings of the National Academy of Sciences Aug 2020, 202009700; DOI: 10.1073/pnas.2009700117
Добавить в избранное

Вам будет интересно