Дефицит опухолевого супрессора p53 вызвал симптомы РАС у мышей

В ответ на сенсорные стимулы в нейронах изменяется транскрипция генов, что связано с работой таких транскрипционных факторов, как CREB, MEF2 и SRF. Эти изменения в экспрессии генов после стимуляции определяют количество, силу и коннективность старых и новых синапсов, что в результате приводит к изменению поведения. Это особенно важно в гиппокампе, связанном с памятью и обучением. Нарушение транскрипции генов в нейронах наблюдается, например, при расстройствах аутистического спектра (РАС). Важная задача — определить факторы, регулирующие транскрипцию генов после стимуляции нейронов. Это поможет лучше понять молекулярные дефекты, связанные с этими расстройствами.

Авторы нового исследования, опубликованного в Molecular Psychiatry, показали, что широко известный опухолевый супрессор p53, действуя как транскрипционный фактор, играет важную роль в долговременной потенциации в гиппокампе и может быть связан с нарушениями в развитии нервной системы.

Предыдущие исследования показали, что p53 активно экспрессируется во многих клетках мозга. Чтобы выяснить, как p53 влияет на синаптическую пластичность, авторы химически индуцировали долговременную потенциацию через глутаматные рецепторы NMDA в культуре нейронов коры головного мозга. Оказалось, что при долговременной потенциации экспрессия p53 в нейронах возрастает, причем именно активность NMDA-рецепторов приводит к усилению экспрессии p53. Более того, в этом процессе задействован сигнальный путь mTOR.

Чтобы продолжить изучение на in vivo модели, авторы создали мышей с условным нокдауном p53 в тканях мозга. В частности, экспрессия p53 снижалась возбуждающих нейронах, начиная с E10,5. К 14-му дню после рождения эффективность нокдауна в гиппокампе составила порядка 40%.

На культуре нейронов гиппокампа авторы показали, что нокдаун p53 снижал экспрессию другого рецептора глутамата — AMPA — на поверхности нейронов. Долговременная потенциация повышает уровни GluA1 и GluA2 (субъединиц AMPA) на поверхности нейронов дикого типа, но не нейронов с нокдауном p53. То есть p53 необходим для потенциации рецепторов AMPA при химически индуцированной долговременной потенциации нейронов. Несмотря на это, на развитии синапсов нокдаун p53 не сказался. Интересно, что нарушение долговременной потенциации, вызванной высокочастотным электрическим импульсом, было обнаружено на срезах гиппокампа самцов мышей с нокдауном, но не самок.

На физиологическом уровне нокдаун p53 в мозге не влиял на двигательную активность и тревожное поведение у мышей. Тем не менее, другие аспекты поведения при нокдауне p53 изменились. Нарушение долговременной потенциации, обусловленное нокдауном p53, привело к тому, что мыши стали проявлять поведенческие реакции, свойственные РАС, такие как повторяющиеся движения и уменьшение времени социальных контактов.

Любопытно, что эффект нокдауна p53 на гиппокамп оказался различным у самцов и самок мышей. Связанные с нокдауном p53 нарушения в гиппокампе, проявляющиеся как снижение способности к обучению и памяти, проявлялись у самцов, но не у самок. Наконец, авторы идентифицировали гены, которые совместно с p53 влияют на долговременную потенциацию. Секвенирование РНК гиппокампа показало, что под влиянием p53 в контексте долговременной потенциации находится 146 генов (они дифференциально экспрессируются у самцов по сравнению с самками), причем как минимум двадцать из них ассоциированы с РАС. Таким образом, p53 влияет на долговременную потенциацию и формирование памяти в гиппокампе, причем эти процессы различаются у самцов и самок. В будущем авторы планируют посмотреть, как p53 координирует экспрессию этих связанных с РАС генов, чтобы управлять поведением.

Паттерны метилирования в сперме отцов связаны с аутистическими чертами у их детей