Диета, вызывающая ожирение, усиливает ответ на иммунотерапию опухолей

Питание влияет на противоопухолевый иммунитет. Неожиданно, высокий индекс массы тела (ИМТ) ассоциирован с лучшим ответом нескольких типов рака на ингибиторы контрольных точек иммунитета. Другие исследования продемонстрировали связь микробиоты кишечника и ответа на иммунотерапию. Однако такие связи тяжело проследить из-за упрощений, которые применяются при создании современных моделей рака. Исследователи из Канады использовали более реалистичные модели, чтобы изучить эффект ожирения на ответ на иммунотерапию при раке легкого.

Обычно ожирение у мышей вызывают, добавляя в их диету большое количество жиров. Исследователи предложили 12 мышиных диет, которые лучше отражают различия в моделях питания человека. Они использовали различные ингредиенты в качестве источников белков (казеин, соя, рыба, яичный белок, говядина и гороховый белок), углеводов (кукурузный крахмал, мальтодекстрин, пшеница, рис, картофель, сахароза, фруктоза, а также фруктовые и овощные порошки), жиров (соевое масло, кукурузное масло, масло менхадена, пальмоядровое масло, сливочное масло, свиной жир, льняное масло и оливковое масло) и клетчатки (целлюлоза, инулин, пектин и псиллиум) для имитации средиземноморской, японской, веганской, американской (с аспартамом и без него), кетогенной и других диет.

Через 15 недель на этих диетах масса тела мышей варьировала в широких пределах, как и толерантность к глюкозе, уровни инсулина и лептина. На основе этих параметров ученые вывели метаболический индекс, который позволяет оценивать метаболическую дисфункцию (чем выше индекс, тем сильнее дисфункция).

Авторы работы использовали мышиную модель Kras^G12DTrp53^−/− HKP1, ассоциированную с раком легкого. У этой модели, в отличие от многих других, не было корреляции между объемом опухоли и массой тела, резистентностью к глюкозе, уровнями инсулина и лептина, а также метаболическим показателем. Тем не менее, состав иммунных клеток различался у мышей на разных диетах. Так, была показана обратная корреляция между метаболическим индексом и соотношением лимфоидных и миелоидных клеток в периферической крови.

Тогда авторы сравнили состав микробиоты у мышей на различных диетах. Раньше было показано, что ожирение связано с более низким разнообразием микробиоты. Но в новом исследовании разнообразие было сравнимым при разных диетах (кроме веганской диеты, на которой разнообразие было повышенным).

Диеты разделили пополам, на 6 диет с повышенным метаболическим индексом и 6 с пониженным. Высокий индекс был ассоциирован с большей долью бактерий типа Bacillota (Firmicutes), в особенности Lactobacillaceae, Peptostreptococcaceae и Streptococcaceae. Ранее была показана связь этих бактерий с ожирением и высокожировой диетой. Интересно, что у пациентов с раком Lactobacillus spp. связана с лучшим ответом на ингибиторы контрольных точек иммунитета.

Исследователи показали, что чувствительность к анти-PD-1 терапии сильно зависела от диеты мышей. Три из четырех диет, связанных с сильным ответом на иммунотерапию, также были ассоциированы с ожирением (американская, аспартамовая и высокожировая). В целом же 4 из 6 диет, связанных с ожирением, вызывали сильный ответ на терапию, в отличие от 2 из 6 не связанных с ожирением диет. То есть один только ИМТ не может отразить ответ на иммунотерапию.

Четыре диеты, связанные с ответом на иммунотерапию (высокожировая, аспартамовая, американская и инулиновая), сравнили с диетами, связанными с отсутствием ответа (кетогенная, японская, средиземноморская и с псиллиумом). Первые были ассоциированы с большим количеством бактериальных таксонов и повышенной долью Lactobacillaceae (особенно Lactobacillus), вторые — с высокой долью Bacteroidaceae и Sutterellaceae.

Под влиянием диеты микробиом стабилизировался быстрее (через три недели), чем масса тела (через 15 недель). При этом рост опухолей был сравнимым через три и 15 недель диеты. Прием антибиотиков широкого спектра действия влиял на прогрессирование рака в диетах, связанных с ожирением. Диеты, связанные с чувствительностью к иммунотерапии, были ассоциированы с инфильтрацией T-клеток в опухоль и высокой долью PD-1⁺Ki-67⁻CD8⁺ T-клеток уже вскоре после начала диеты, до наступления ожирения.

Смена диеты усилила ответ мышей на иммунотерапию. При этом количество инфильтрирующих опухоль T-клеток не повышалось, но изменялся функциональный статус CD4+ и CD8+ Т-клеток внутри опухоли, включая повышенную выработку IFNγ и TNF. Это сопровождалось ростом доли Lactobacillus и снижением доли Bacteroides.

На диете, связанной с ответом на иммунотерапию, росло количество бактерий вида L. johnsonii. В совокупности с высокожировой диетой эта бактерия дала мощный противоопухолевый ответ на анти-PD-1 терапию.

Исследователи также идентифицировали метаболит дезаминотирозин (3-(4-гидроксифенил)пропионовая кислота), или DAT, связанный с ответом на иммунотерапию, который, вероятно, является продуктом L. johnsonii. DAT — это фенилпропионат, образующийся в результате метаболизма тирозина и продуцируемый микробиотой. В опытах in vitro и in vivo DAT влиял на функциональный статус T-клеток.

У пациентов с немелкоклеточным раком легких, ответивших на ингибиторы контрольных точек иммунитета, был повышен уровень метаболитов, полученных из аминокислот, что наблюдали и у мышей. У ответивших на терапию пациентов был выше уровень такого метаболита, как 3-гидрокси-3-(3-гидроксифенил)пропионовая кислота-О-сульфат, связанного с DAT. Пересадка мышам микробиоты от доноров с высоким ИМТ повышала чувствительность к иммунотерапии, в отличие от микробиоты от доноров с низким ИМТ.

Авторы отмечают, что, несмотря на выявленные свойства диет, связанных с ожирением, они же ассоциированы со многими рисками для здоровья в долгосрочной перспективе. Для повышения эффективности иммунотерапии возможны кратковременная диета, применение отдельных микробов или метаболитов. По мнению исследователей, изменение диеты может стать альтернативой трансплантации микробиоты.

Кетогенная диета ингибирует колоректальный рак у мышей