Дисфункция моноцитов при COVID-19 может увеличивать тяжесть инфекции

Классические моноциты — это миелоидные клетки, экспрессирующие мембранный белок CD14. Моноциты участвуют во врожденном иммунном ответе: при вирусной инфекции они проникают в зараженные ткани и дифференцируются в воспалительные макрофаги и дендритные клетки, обеспечивая клиренс патогена и восстановление повреждений. Существует предположение, что моноциты вносят вклад в патогенез COVID-19, однако точные механизмы до сих пор описаны не были. Ученые из Великобритании опубликовали в Nature Communications работу, посвященную этому вопросу.

Они описали и сравнили фенотипы моноцитов, полученных из крови здоровых людей и пациентов с легкой и умеренной формой COVID-19. Количество доноров в каждой группе варьировало в разных экспериментах, но не превышало 25. Согласно данным проточной цитометрии, моноциты здоровых индивидов отличались от моноцитов пациентов. В то же время моноциты от пациентов с легкой и умеренной инфекцией различались между собой. Так, при умеренном COVID-19 наблюдалась апрегуляция TIM-3 и HLA-ABC и даунрегуляция HLA-DR и CD86 по сравнению с клетками от здоровых людей, а при легком COVID-19 — апрегуляция CD80. Это указывает на более выраженную дисфункцию моноцитов при умеренном протекании болезни. В экспериментах с инактивированным SARS-CoV-2 ученые показали, что моноциты от пациентов были способны активировать CD8+ T-клетки, специфические к вирусу, но не CD4+ T-клетки.

Чтобы понять фундаментальные причины фенотипических различий моноцитов, авторы работы сравнили профили генной экспрессии клеток от пациентов с умеренным COVID-19 и от неинфицированных индивидов. Они выявили 422 гена с повышенной экспрессией и 187 генов со сниженной экспрессией при инфекции по сравнению с ее отсутствием. В «ковидных» моноцитах увеличивалась активность метаболизма липидов и интерферонового сигналинга. Авторы отмечают, что среди генов интерферонового пути самый высокий уровень экспрессии наблюдался для IFI27, который предлагался в качестве раннего биомаркера инфекции SARS-CoV-2. При этом экспрессия провоспалительных цитокинов в моноцитах пациентов была снижена.

Также в моноцитах пациентов оказалась значительно сниженной активность гликолиза. Такой результат был неожиданным, ведь гликолиз считается одним из драйверов врожденного иммунитета на этапе распознавания патогена. Дальнейший анализ показал, что снижение способности моноцитов к гликолизу коррелирует с тяжестью инфекции.

На следующем этапе ученые проверили реакцию моноцитов на инактивированный SARS-CoV-2. Моноциты от здоровых индивидов реагировали на стимуляцию повышением экспрессии TNF, интерлейкина 10 и рецептора CD40, который важен для эффекторной функции моноцитов. У клеток от пациентов экспрессия названных молекул при стимуляции вирусом не повышалась, что говорит о нарушенном распознавании патогена. При умеренном COVID-19 этот дефект моноцитов был выражен сильнее, чем при легком COVID-19.

С помощью РНК-секвенирования авторы показали, что после стимуляции вирусом в моноцитах от пациентов активируется генная сигнатура, связанная с тромбообразованием. То есть вместо того, чтобы выполнять иммунную функцию, моноциты переключаются на протромботический фенотип и, возможно, влияют на гемостаз, усиливая тяжесть заболевания. Данные анализа РНК подтвердились в экспериментах in vitro. При совместном культивировании с тромбоцитами моноциты от пациентов с умеренным COVID-19 образовывали больше агрегатов, чем моноциты от пациентов с легкой инфекцией или от здоровых людей.

Таким образом, при умеренном COVID-19 наблюдается дисфункция моноцитов, которая, возможно, вносит вклад в повышение тяжести заболевания. По мнению авторов, необходимы дальнейшие исследования моноцитов от пациентов, направленные на поиск причин дисфункции и связи между склонностью к коагуляции и слабым ответом на патоген.