Длинная некодирующая РНК FEDORA регулирует депрессию у женщин

Депрессией называют психическое расстройство, которое характеризуется снижением настроения, ангедонией, мыслительной и двигательной заторможенностью. Среди форм депрессии выделяют большое депрессивное расстройство (БДР, major depressive disorder, MDD). Оно сопровождается целым комплексом симптомов, таких как бессонница, слабость, самоуничижение и проблемы с аппетитом. Женщины в два раза чаще страдают БДР, чем мужчины, но механизм зависимости риска БДР от пола до сих пор был неясен. В новой работе ученые из США показали, что половую специфичность расстройства могут определять различия в экспрессии длинной некодирующей РНК FEDORA.

Длинные некодирующие РНК (днкРНК) — это некодирующие транскрипты длиной более 200 нуклеотидов, которые активно участвуют в эпигенетической регуляции. Они служат платформами для сборки белковых комплексов, которые активируют или подавляют экспрессию определенных белок-кодирующих генов.

В предыдущей работе, проведенной на посмертных образцах мозга, авторы выяснили, что экспрессия днкРНК у пациентов с БДР и контрольных индивидов без депрессии различается. Они составили большую базу данных по экспрессии днкРНК, и в новой работе использовали ее для поиска половых различий при БДР. Оказалось, что базовые паттерны, отражающие дифференциальную экспрессию днкРНК у здоровых мужчин и женщин, изменяются при БДР. Ученые выявили 73 днкРНК, изменения экспрессии для которых были наиболее выражены, а затем нашли среди них молекулы, экспрессия которых значимо коррелировала с экспрессией хотя бы одного белок-кодирующего гена. В результате они остановились на днкРНК RP11-298D21.1 (второе обозначение — AC009063.2). Это антисмысловая РНК к гену Cdh13, кодирующему кадгерин 13.

Экспрессия FEDORA была ниже у женщин, чем у мужчин, в контрольных группах, и выше у женщин, чем у мужчин, в группах с БДР. FEDORA обнаруживалась в нейронах и олигодендроцитах; ее концентрация была выше в белом веществе, чем в сером. Уровни этой днкРНК коррелировали с экспрессией 360 белок-кодирующих генов, вовлеченных в миелинизацию, что говорит о возможной роли FEDORA в работе олигодендроцитов.

Чтобы проверить функции FEDORA, ученые создали вектор на основе вируса герпеса для ее экспрессии в нейронах префронтальной коры мышей in vivo. После введения вектора самки показывали негативные результаты в поведенческих тестах (например, сниженное предпочтение сахарозы или повышенное время неподвижности в плавательном тесте) в сравнении с контрольными мышами. У самцов изменений выявлено не было.

Схожие результаты плавательного теста у самок наблюдалилсь при использовании аденоассоциированных вирусов для экспрессии FEDORA в олигодендроцитах префронтальной коры. В обучающих тестах (получение сахарозы в результате нажатия на рычаг) предпочтения сахарозы не менялись в сравнении с контрольными самками, но увеличивалось количество неправильного нажатия на рычаг. Таким образом, FEDORA в олигодендроцитах префронтальной коры ухудшала обучение у самок.

Экспрессия FEDORA в нейронах изменяла их физиологию: снижала возбудимость, увеличивала амплитуду и частоту возбуждающего постсинаптического тока. Эффект FEDORA в олигодендроцитах проявлялся в уменьшении миелинового слоя как у самок, так и у самцов в сравнении с контролем. Такие проявления, как поведенческие, так и клеточные, схожи с признаками БДР у людей.

Дальнейший анализ клеток префронтальной коры самок мышей показал, что экспрессия FEDORA в префронталььной коре влияет на множества генов нейронов и олигодендроцитов. В частности, в нейронах изменяется активность генов, вовлеченных в сигналинг G-белка и синаптическую трансмиссию, а в олигодендроцитах затрагивались гены трансляции.

Наконец, авторы проверили, может ли детекция FEDORA в крови пациентов иметь диагностическую ценность при выявлении БДР. Они работали с участниками исследования эффективности кетамина при БДР, устойчивом к лечению. Уровень FEDORA был выше у женщин с БДР по сравнению с контролем; у мужчин такого эффекта не было. Кетамин не нормализовал уровень FEDORA, но авторы отследили корреляцию между изменением ее экспрессии и тяжестью депрессии.

Полученные результаты подчеркивают роль днкРНК в регуляции функций мозга. FEDORA специфична для человека, у мышей нет ее гомологов. Возможно, она и другие подобные днкРНК возникли на более позднем этапе эволюции в качестве дополнительного слоя регуляции организма.