Длинная некодирующая РНК NEAT1 усиливает светочувствительность у мышей с мигренью

Светобоязнь (фотофобия) встречается у 90% людей, страдающих мигренью, причем 75% испытывают ее и в промежутках между приступами. В развитие фотофобии вовлечены разные структуры мозга, в том числе ганглий тройничного нерва, стимуляция которого усиливает чувствительность к свету у животных. Предшествующие исследования светобоязни были сосредоточены на роли нейропептидов, цитокинов и мРНК в активации тройничного узла, в то время как влиянию некодирующих РНК — регуляторов экспрессии генов — уделялось значительно меньше внимания. Более других изучена длинная некодирующая РНК (long noncoding RNA, lncRNA) NEAT1, которая участвует в воспалительных и дегенеративных процессах нервной ткани. Она известна как ключевой компонент сборки ядерных параспекл. Однако ее роль в симптоматике мигрени до сих пор оставалась неизученной, несмотря на то, что именно нейровоспаление стимулирует появление этой формы головной боли.

Чтобы смоделировать мигрень, исследователи из Сиань Цзяотун-Ливерпульского университета в Сучжоу (Xi’an Jiaotong-Liverpool University) вводили самцам мышей через слизистую носа умбеллулон — активатор болевого рецептора TRPA1. Затем наблюдали за поведением мышей в камере с двумя отсеками: с закрытым темным и открытым светлым, в которым был дополнительный источник освещения. После адаптации к тусклом свету фиксировали поведение животных в ответ на включение яркого света до и после индукции головной боли. Ученые проанализировали экспрессию генов и взаимодействие разных видов РНК в тканях ганглия тройничного нерва животных методами секвенирования РНК, количественной ПЦР (qPCR) и люциферазного репортерного анализа.

Мыши, которым ввели умбеллулон, проводили значительно меньше времени в освещенном отсеке. У этих мышей выявили изменения в экспрессии 125 молекул lncRNA в тройничном ганглии. Уровень большинства некодирующих РНК (84,8%) был повышен, причем наиболее значимо увеличилась экспрессия NEAT1. Генетически модифицированные мыши с нокдауном (сниженной активностью) гена Neat1 дольше, чем сородичи с активным геном, задерживались на свету до и после индукции головной боли, что подтверждало ключевую роль NEAT1 в развитии светобоязни.

Более детальный молекулярный анализ выявил цепь взаимодействий между некодирующими РНК. NEAT1, как конкурирующая эндогенная РНК (competing endogenous RNA, ceRNA), «перехватывала» микроРНК miR-196a-5p и тем самым мешала ей подавлять мРНК гена Trpm3. Этот ген кодирует одноименный рецептор, участвующий в передаче нейронами болевых сигналов. Таким образом, в большом количестве NEAT1 блокировала miR-196a-5p, что снимало ограничение с экспрессии Trpm3 и синтеза TRPM3 в нервных клетках и, как следствие, усиливало их реакцию на свет.

Сайты связывания miR-196a-5p с NEAT1 и мРНК Trpm3 оказались консервативными у мышей и человека, что подчеркивает значение установленной взаимосвязи. Предварительное ведение изосакуранетина, блокатора TRPM3, снизило фотофобию животных, аналогично нокдауну Neat1.

По мнению авторов работы, эти результаты открывают перспективы для разработки таргетной терапии мигрени. Однако для этого необходимо подтвердить роль NEAT1 в развитии светочувствительности при мигрени у людей, а также изучить характерные межполовые различия. Так, авторы работы проводили эксперименты на самцах мышей, хотя среди людей мигрень статистически чаще встречается у женщин.

Атогепант снижает риск болевого приступа при мигрени с первого дня приема