Длинные теломеры повышают риск рака

По длине теломер, состоящих из TTAGGG-повторов, можно предсказывать наступление клеточного старения. Теломеры укорачиваются при делении клетки; слишком короткие теломеры указывают на повреждение ДНК и вызывают апоптоз. Белок POT1 — защитник теломер — прикрепляется к 3’-концу ДНК и предотвращает деградацию экзонуклеазами. Одни учёные предположили, что POT1 способен увеличивать процессивность теломеразы, а другие обнаружили негативное влияние POT1 на ее каталитическую активность. Ранее нашли гетерозиготные соматические мутации в В-клетках, приводящие к хронической лимфоцитарной лейкемии, а также генеративные мутации в семьях, члены которой страдают некоторыми видами рака, включая меланому, глиому и ХЛЛ. До сих пор науке неизвестны механизмы, связывающие мутации POT1 и риск развития заболеваний. Ученые из университета Джонса Хопкинса (США) исследовали носителей мутаций в этом гене, чтобы оценить их влияние на онкогенез.

В исследование приглашали людей с гетерозиготными генеративными мутациями POT1. Было отобрано 17 человек, у 13 из которых измерили длину теломер. Для сравнения была сформирована группа неносителей — 21 человек. Подтвердилось, что у людей с мутацией POT1 теломеры длиннее, чем в контрольной группе. У носителей мутации были зафиксированы доброкачественные и злокачественные новообразования с вовлечением эпителиальных, мезенхимальных, нейрональных клеток, а также В- и Т-клеточные лимфомы и миелоидные опухоли.

Для проверки гипотезы о том, что длинные теломеры могут поддерживать клональность клеток, исследователи оценили разнообразие периферических Т-лимфоцитов. У пятерых из 18 (28%) носителей мутации POT1 была повышенная клональность Т-клеток, один из них страдал гематологическим раком.

Затем ученые сравнили встречаемость клонального гемопоэза с неопределенным потенциалом (CHIP) — появление в костном мозге клонов, несущих соматические мутации, способных к клональной экспансии, причем увеличивается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и рака крови, обычно у людей старшего возраста, — в группе с мутациями и без них. Из 12 носителей у 8 (67%) был CHIP, в то время как из 21 неносителя CHIP был выявлен только у двоих. В клонах чаще всего встречались мутации в генах DNMT3A и JAK2. В выделенной группе пациентов старше 65 лет у всех восьмерых был CHIP. В контрольной группе неносителей из 30 человек, включавшей даже лиц старше 70, CHIP был только у 13.

С помощью филогенетического анализа ученые установили, что у носителей мутаций в POT1 количество соматических мутаций JAK2 возрастает с возрастом, и все они миелоидного происхождения. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному механизму. У детей первичных носителей болезнь проявляется раньше.

Авторы установили, что длинные теломеры и унаследованная дисфункция POT1 могут говорить о предрасположенности к лимфоидному и миелоидному клональному гемопоэзу, выраженность которого увеличивается с возрастом. При потере механизмов опухолевой супрессии, которые направлены на укорочение теломер, клональные популяции расширяются, и возможно возникновение рака.

Таким образом, раскрыт еще один механизм, отвечающий за предрасположенность к онкологическим заболеваниям: риск опосредован увеличенной продолжительностью жизни клеток и способностью поддерживать длину теломер.

Альтернативный путь удлинения теломер в раковой клетке связан с «залипанием» белков на ДНК