Для назначения таргетной терапии при меланоме потенциально можно использовать цоДНК

Меланома — одна из самых опасных форм рака, которая легко метастазирует, быстро развивается и может приводить к рецидивам спустя годы после удаления первичного очага. В настоящее время для лечения онкозаболеваний часто используется таргетная терапия и ингибирование мутантных ферментов, обладающих избыточной активностью. Но для принятия решения о назначении терапии необходимо определить конкретный вариант и его чувствительность к ингибиторам.

Чаще всего меланома возникает в результате мутации в гене BRAF (p.V600), кодирующем одну из сигнальных протеинкиназ. В этом случае применяют селективные ингибиторы BRAF и MEK. Однако если причина опухоли — это мутация в других генах или другой вариант в гене BRAF, то ингибиторы не будут эффективны. Еще один метод лечения рака — ICI, ингибирование контрольных точек иммунитета. В случае опухолей с мутацией BRAF p.V600 или BRAF дикого типа комбинированная терапия приносит хорошие результаты, однако если в гене BRAF находится другой вариант, то более половины пациентов дают неустойчивый или слишком слабый ответ на ICI, и в таком случае возможности их лечения ограничены.

Существуют и другие мутации, характерные для меланомы, информация о которых помогает выбрать терапию. Наиболее надежный способ определения этих мутаций — биопсия опухоли и последующее секвенирование. Исследователи из Австралии изучили возможность секвенирования циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) не только для определения известных таргетных вариантов меланомы, но и для прогнозирования течения болезни и ответа опухоли на терапию. Отбор крови — более простая, дешевая и безопасная процедура, чем биопсия, а диагностика по цоДНК уже применяется при других формах рака.

В исследовании приняли участие 106 пациентов Госпиталя принцессы Александры (Австралия) с меланомой III и IV стадий, получавшие стандартное лечение. Образцы крови для исследования были отобраны во время операции или перед иммунотерапией. У 16 участников образцы крови были также отобраны во время прохождения иммунотерапии. Всего исследование проводили на 150 образцах. Медианный возраст постановки диагноза составил 66 лет, медианная выживаемость без прогрессирования — 37,1 месяцев.

Из образцов выделяли цоДНК, готовили библиотеки и секвенировали. Подготовку библиотек перед секвенированием выполняли с использованием расширенной диагностической панели, наличие мутаций определяли в 77 генах.

У 85% пациентов (90 человек) обнаружили 587 вариантов цоДНК. У восьми из 106 пациентов, основываясь на результатах биопсии, ожидали мутацию p.V600 в гене BRAF, но у четырех ее не обнаружили. Исследователи предполагают, что это свидетельствует об ответе на лечение. В одном случае у пациента с положительным результатом на мутацию BRAF развилась устойчивая форма рака, метастазировавшая в мозг и не несущая исходной мутации. Еще у троих пациентов анализ цоДНК выявил мутации в BRAF, но биопсия их не подтвердила.

Другие распространенные мутации, приводящие к меланоме, в NRAS/KRAS были обнаружены в 22% случаев. У одного из пациентов мутации присутствовали и в BRAF, и в KRAS. Интересно, что в случае диких типов обоих генов концентрации цоДНК были снижены. У тех 15% пациентов, у которых не обнаружили никаких известных вариантов, выживаемость была выше, а у пациентов с тремя и более вариантами — ниже, но разница не была значимой.

Исследование также показало, что концентрации цоДНК связаны с выживаемостью пациентов, но только на IV стадии заболевания: более высокие концентрации ДНК были связаны со значительно более низкой выживаемостью. Концентрация цоДНК изменялась в ходе лечения, снижаясь при уменьшении объема метастазов.

В настоящий момент для таргетного лечения меланомы обычно применяют только ингибиторы BRAF. Значимость исследования в том, что оно демонстрирует: другие доступные для ингибирования мутантные ферменты можно обнаружить быстро, а для многих из них уже есть средства, применяемые при других формах рака.

Циркулирующая опухолевая ДНК уточнит прогноз для пациентов с рабдомиосаркомой