Две новые мишени для терапии рака связаны с приспособлением к гипоксии

Раковые клетки часто пребывают в условиях гипоксии, и им необходимо адаптироваться, чтобы выжить. При недостатке кислорода активируется фактор, индуцируемый гипоксией (HIF1a), благодаря которому происходят изменения в экспрессии генов, приводящие к смещению энергетического метаболизма в сторону гликолиза. Однако молекулярные механизмы, лежащие в основе адаптации к ранней гипоксии, когда транскрипционная программа HIF1a еще не реализовалась, до конца не изучены. В новой статье, опубликованной в The EMBO Journal, британские исследователи выявили, что важную роль в адаптации к ранней гипоксии играют два фермента — лактатдегидрогеназа А (LDHA) и глутаматоксоглутараттрансаминаза 1 (GOT1), поставляющие необходимый для гликолиза уровень NAD⁺.

Для изучения метаболических изменений, происходящих при гипоксии, авторы инкубировали клетки рака молочной железы линии MCF7 при содержании кислорода 21% и 1% для моделирования нормоксии и гипоксии соответственно. Самыми ранними изменениями были повышение уровня лактата и снижение уровня аспартата. Активация гликолиза приходила на третий час инкубирования в условиях гипоксии.

Хотя метаболические изменения при гипоксии связаны с транскрипционной активностью HIF1a, изменения при ранней гипоксии, скорее всего, не зависят от этого транскрипционного фактора. Авторы выявили, что изменения в экспрессии генов-мишеней фактора HIF1a происходят спустя 24 часа инкубации в условиях гипоксии. Затем авторы провели эксперименты на клеточной линии MCF7 с выключенным с помощью CRISPR-Cas9 фактором HIF1a. В таких клетках была нарушена регуляция генов-мишеней HIF1a, однако в первые три часа инкубации в условиях гипоксии они показывали такое же повышение уровня лактата и снижение уровня аспартата, как клетки MCF7 дикого типа.

Далее авторы проверили эффект ингибирования LDHA и GOT1 на уровень синтеза АТФ. Использование оксамата, ингибитора LDHA, на клетках с нокаутом GOT1 приводило к дозозависимому снижению продукции АТФ в условиях гипоксии, но никак не влияла на клетки с нормальным уровнем кислорода. Это делает LDHA и GOT1 перспективными мишенями для таргетной терапии рака.

«Мы можем рассматривать это как классическую проблему спроса и предложения: в условиях недостатка кислорода спрос на LDHA и GOT1 больше, чем в нормальных условиях. Блокируя эти ферменты в клетках с недостатком кислорода — там, где они больше всего нужны, — мы, надеюсь, сможем воздействовать на эти клетки до того, как они адаптируются к низкому содержанию кислорода и станут труднодоступными или устойчивыми к терапии», — говорит Фиона Гримм из Института Фрэнсиса Крика, один из авторов исследования.

Кислородсодержащая пена снижает гипоксию в опухолях