Эффект кортикостероидов на развитие сердечно-сосудистой системы изучили на куриных яйцах

Предродовая терапия глюкокортикоидами (AGT) успешно применяется для предотвращения преждевременных родов. Однако AGT может также вызывать серьезные побочные эффекты со стороны развивающейся сердечно-сосудистой системы плода. При AGT чаще всего применяется один из двух синтетических стереоизомеров — дексаметазон (Dex) или бетаметазон (Beta). Было проведено множество работ по сравнению Dex и Beta, однако до сих пор не до конца понятно, какой препарат эффективнее. На настоящий момент Всемирная организация здравоохранения заключила, что данных для определения предпочтительного препарата недостаточно. Новая работа, проведенная на базе Кембриджского университета, показала, что хотя Dex и Beta оказывают значимый негативный эффект на развитие сердечно-сосудистой системы, их природа различна.

Исследование проводилось с использованием оплодотворенных куриных яиц. На 14-й день инкубации (приблизительно соответствует 27-й неделе беременности человека) в яйца вводили 0,1 мг/кг Dex или Beta. На 19-й (из 21) день инкубации эмбрионы извлекали из яйца и умерщвляли для дальнейшего исследования.

Получавшие глюкокортикоиды эмбрионы имели сниженную массу тела по сравнению с контрольной группой, как в абсолютных единицах, так и относительно массы в начале инкубации. Также была увеличена масса мозга и сердца по отношению к общей массе тела. В обоих случаях эффект Beta был более выражен.

Для оценки сердечной функции использовали систему перфузии по Лангендорфу — специальный аппарат, позволяющий изучать функцию сердца ex vivo. У эмбрионов, получавших Beta, значимо повышалась частота сердечных сокращений с одновременным уменьшением систолической компоненты цикла по сравнению с контролями и группой Dex. У группы Beta также снижались показатели систолической функции. У обеих глюкокортикоидных групп снижались показатели диастолической функции, при этом в группе Beta это снижение было более выражено.

В обеих глюкокортикоидных группах повышалось соотношение просвета к стенке в левом желудочке. При этом у группы Beta это соотношение повышалось также в правом желудочке. У эмбрионов, получавших Beta, но не Dex, значительно снижалась толщина стенки аорты и диаметр ее просвета. В группе Dex повышалась ширина и объем кардиомиоцитов, в то время как в группе Beta снижалась плотность их ядер.

У эмбрионов, получавших Dex, но не Beta, была повышена экспрессия белков-маркеров оксидативного стресса, таких как HSP70 и HSP27. В группе Dex также снижалась экспрессия белка-рецептора глюкокортикоидов (GR) и повышалась экспрессия фактора транскрипции p38 и капсазы 3. В группе Beta повышалась экспрессия фактора транскрипции p53.

В опытах на изолированном сегменте бедренной артерии было показано, что в группе Beta нарушалась релаксация сосудов в ответ на ацетилхолин и нитропруссид натрия. Также в этой группе нарушалось сокращение сосудов в ответ на K⁺. В группе Dex, наоборот, повышался сократительный ответ на эндотелин 1.

Наконец, в обеих глюкокортикоидных группах наблюдались изменения в развитии легких — снижение диффузной дистанции между воздушными капиллярами и ближайшим кровеносным сосудом и повышение диаметра воздушных капилляров.

Таким образом, авторы продемонстрировали, что несмотря на высокую структурную сходность двух веществ, эффекты Dex и Beta на развитие кровеносной системы различны. Опираясь на полученные данные и ранее опубликованные работы, они предполагают, что эффект Dex строится на развитии оксидативного стресса с дальнейшей экспрессией p38 и активацией капсазы 3. В то же время Beta работает через неканоническую активацию GR с дальнейшей экспрессией p53 и активацией CDK2. Исследователи считают, что данная работа может стать базой для дальнейших исследований и оптимизации схем AGT для минимизации побочных эффектов.

Везикулы куриных желтков улучшают рост свиных эмбрионов