Экзема связана с редкими генетическими вариантами

Экзема — это неинфекционное хроническое заболевание кожи, от которого по разным оценкам страдают 15–30% детей и 5–10% взрослых по всему миру. Чаще всего заболевание проявляется как воспаление кожи в ответ на какой-либо аллерген.

Ранее было показано, что наследственность экземы может достигать 90%. Однако 32 геномных локуса, для которых подтверждена связь с заболеванием, объясняют лишь малую долю наследственности. Дело в том, что до недавнего времени GWAS-исследования не могли выявить связь варианта гена с заболеванием, если частота аллеля была меньше 5%. Возможно, именно редкие варианты составляют основную часть наследуемых факторов экземы.

В новом метаанализе данных GWAS ученые объединили результаты 21 исследования, в целом охватывающих 20 016 пациентов с экземой и 380 433 контролей. Они использовали большую референсную панель для импутации SNP — этот метод позволяет восстановить варианты, «пропущенные» в полученных ранее данных. В результате ученые точно определили 11 редких генетических вариантов, связанных с экземой. По их мнению, вклад вариантов с низкой частотой встречаемости в наследственность может составлять более 20%.

Были выявлены значимые локусы в экзонах DUSP1, NOTCH4 и SLC9A4. Миссенс-варианты генов DUSP1 и NOTCH4 предположительно влияют на функциональные домены соответствующих белков. Кроме того, авторы обнаружили еще пять вариантов в генах SATB1-AS1/KCNH8, TRIB1/LINC00861, ZBTB1, TBX21/OSBPL7 и CSF2RB. Эти гены связаны с регуляцией иммунного ответа, но об их участии в развитии экземы до сих пор не было известно.

Две мутации в DUSP1 располагались около активного центра белка и имели защитный эффект. Ранее в других работах была показана дисрегуляция фосфатазы DUSP1 у людей с экземой. Авторы отмечают, что DUSP1 также опосредует противовоспалительный эффект кортикостероидов, которые лежат в основе лечения экземы. Это позволяет рассматривать его как потенциальную мишень для терапии.

NOTCH4 кодирует основной рецептор NOTCH в роговом слое кожи. Недавно было показано, что он служит переключателем в молекулярном пути, снижающем количество регуляторных Т-лимфоцитов, которые стимулируют аллергические реакции. Апрегуляция NOTCH4 связана с усилением этих реакций. Ученые отмечают, что для подтверждения роли NOTCH4 в развитии экземы потребуются дополнительные функциональные исследования.

SLC9A4 — это Na/H-обменник, расположенный на плазматической мембране эпителиальных клеток. Обнаруженная мутация изменяет аминокислотную последовательность его цитоплазматического хвоста. Видимо, эта часть белка выполняет какую-то регуляторную функцию.

Экзема возникает в детстве и увеличивает риск развития астмы, сенной лихорадки и пищевой аллергии в более позднем возрасте. Ранняя терапия экземы, возможно, позволит предотвратить другие аллергические заболевания. В настоящее время экзема лечится местным нанесением противовоспалительных средств. В сложных случаях применяется системная терапия иммуномодуляторами. Знания о редких мутациях, связанных с заболеванием, могут помочь понять его патофизиологию и разработать более эффективную терапию.