Эндоканнабиноиды защитили мышей от ожирения

Эндоканнабиноиды регулируют множество физиологических процессов, в том числе потребление пищи и расход энергии. Каннабиноидный рецептор 1 (CB1R) — один из генов, предположительно тесно связанных с ожирением. Обратный агонист этого рецептора — римонабант — предлагали использовать для лечения ожирения, однако его перестали применять из-за серьезных психиатрических побочных эффектов. Более тонкая модуляция эндоканнабиноидного сигналинга могла бы стать перспективным подходом, и теперь ученые из Канады предложили контролировать этот процесс воздействием на липазу ABHD6.

ABHD6 (α/β гидролазный домен 6) — это гидролаза моноацилглицерина. В головном мозге она локализуется на постсинапсах и участвует в деградации 2-арахидоноилглицерина, который служит агонистом CB1R. Сигналинг через 2-арахидоноилглицерин/CB1R в прилежащем ядре связан с регуляцией мотивации.

Транскриптомный анализ показал, что мРНК Abhd6 активно экспрессировалась в нейронах прилежащего ядра мышей. Для изучения ее локальной роли авторы статьи прибегли к условному нокауту при помощи Cre-Lox рекомбинации. Его провели специфично в прилежащем ядре, после чего в этой структуре мозга возрос уровень 2-арахидоноилглицерина. При свободном доступе к корму у мышей с нокаутом ABHD6 медленнее, чем у контрольных, нарастала масса тела и меньше откладывался жир. При этом различий в длине тела не было, равно как и поведенческих изменений.

Поскольку эндоканнабиноидный сигналинг в прилежащем ядре регулирует мотивацию, исследователи предположили, что нокаут ABHD6 изменит реакцию на пищевое подкрепление. В экспериментах по оперантному обусловливанию нокаутные мыши проявляли признаки ослабленной пищевой мотивации. Аналогичный результат — снижение интереса к награде — исследователи получили, проводя тест на предпочтение места (в конкретном участке клетки мышам давали дозу амфетамина, что в норме мотивировало их проводить там больше времени). Наблюдая такую картину, можно заподозрить, что нокаут также затронул регуляцию настроения — эндоканнабиноидный сигналинг связан и с ней, — однако тревожного поведения или реакции отчаяния ученые не выявили.

На высокожировой диете нокаутные мыши также медленнее набирали вес, к тому же вели себя более активно. Поскольку ожирение приводит к снижению произвольной физической активности, авторы сравнили, сколько времени мыши бегали в колесе. Контрольные животные, у которых сохранялась функция ABHD6, заметно снижали двигательную активность при ожирении, тогда как нокаутные мыши продолжали бегать.

Далее авторы проверили, как нокаут ABHD6 в нейронах прилежащего ядра влияет на физиологию их синапсов. Регистрация активности методом пэтч-кламп выявила, что в средних шипиковых нейронах нокаутных мышей снижались частота и амплитуда тормозного постсинаптического тока.

А вот нокаут того же фермента в другом участке мозга — вентральной области покрышки — привел к практически противоположным результатам. На массу тела и накопление жира он не повлиял, но снизил произвольную физическую активность. Кроме того, мыши с таким нокаутом демонстрировали более выраженное пищевое поведение и проявляли больше интереса к сахару, который им давали в качестве вознаграждения. В тестах на тревожное и депрессивное поведение изменений не отмечалось.

Наконец, исследователи продемонстрировали, что ABHD6 можно ингибировать фармакологически, чтобы предотвратить избыточный набор веса. Мышам имплантировали мини-помпы для регулярных инфузий ингибитора ABHD6 в желудочки мозга. Это снижало потребление пищи и прирост массы тела на высокожировой диете. Тревожности при этом не отмечалось, однако, как и при нокауте ABHD6 в вентральной области покрышки, уровень физической активности днем был несколько снижен.

Усиление сигналинга через CB1R было принято связывать с запасанием энергии. Однако авторы этой работы получили противоположный результат — накопление агониста этого рецептора в прилежащем ядре препятствовало ожирению, снижая пищевую мотивацию и стимулируя интерес к физической активности.