Эпимутации BRCA1 в раннем возрасте могут быть причиной рака молочной железы

арушения эпигенетической репрессии гена — эпимутации — наблюдаются при многих видах рака. Они могут и не иметь биологического значения, но известно, что метилирование промоторов генов — опухолевых супрессоров сопряжено с развитием и прогрессированием опухолей. Патогенные варианты зародышевых линий в генах BRCA1/2 — причина возникновения наследственных раков яичника и молочной железы. И наличие патогенных вариантов в гене BRCA1 связано с развитием тройного негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). Промотор BRCA1 часто метилирован в спорадическом ТНРМЖ, что связано с подавлением транскрипции этого гена. Метилирование промотора BRCA1 и патогенные варианты в этом гене считаются по большей части взаимоисключающими событиями.

Конституциональные эпимутации — эпигенетические нарушение в начале жизни, обычно затрагивающее все три зародышевых листка. Причина вторичных эпимутаций — специфические генетические нарушения, а у первичных нет объясняющих их генетических факторов. Вторичное конституциональное метилирование в гене BRCA1 было найдено в семьях с повышенным риском РМЖ и рака яичников. В то же время неясно, может ли первичное конституциональное метилирование вызывать рак. Недавно было показано, что метилирование промотора BRCA1 белых кровяных телец ассоциировано с повышенным риском ТНРМЖ. Также неясно, возникает ли мозаичное метилирование BRCA1 в лейкоцитах до рождения (конституционально) или после (метилирование соматических тканей). Эти и другие вопросы прояснили исследователи из Норвегии.

Участников набирали из трех исследований рака молочной железы: 99 человек из EPITAX, 95 человек из DDP, 217 человек из PETREMAC. Для 408 пациентов были доступны образцы крови, а для 411 — образцы опухолевой ткани до лечения.

Также аллель-специфичное мозаичное метилирование BRCA1 у новорожденных изучили на 1260 новорожденных девочек и 260 мальчиков из норвежского когортного исследования.

Основываясь на данных о связи между конституциональным метилированием BRCA1 и риском развития ТНРМЖ, авторы проанализировали соответствие метилирования BRCA1 в опухолях и лейкоцитах крови, чтобы оценить долю ТНРМЖ, потенциально вызванную конституциональным метилированием BRCA1. У 17 из 66 (25,8%) пациентов с ТНРМЖ наблюдалось метилирование BRCA1 в опухоли. Одновременное метилирование лейкоцитов и опухолевой ткани было обнаружено у 10 (58,9%) из 17 пациентов. Для этой группы уровни метилирования BRCA1 в опухолях были в 36–103 раза выше, чем в крови — что говорит о клональной экспансии клеток с метилированными аллелями BRCA1.

В подгруппе из шести пациентов с опухолями с низким уровнем (1–9%) экспрессии рецептора эстрогена (ER) у четырех человек наблюдалось согласованное метилирование BRCA1 в опухолевой ткани и лейкоцитах. Среди пациентов с BRCA1-неметилированными опухолями ТНРМЖ, 5 из 49 (10%) имели метилирование BRCA1 в лейкоцитах.

Таким образом, около 20% всех случаев ТНРМЖ (и РМЖ с низким уровнем экспрессии ER) и около 65% всех BRCA1-метилированных опухолей появляются на фоне конституционального метилирования BRCA1.

Затем ученые сосредоточились на выявлении времени возникновения эпимутаций и проверки гипотезы об их раннем происхождении. Для этого использовали образцы 200 новорожденных мальчиков и 1260 девочек.

Пробы 113 из 1260 (9%) новорожденных девочек были положительны по метилированию BRCA1 в лейкоцитах. При этом метилирование BRCA1 происходило значительно реже у мальчиков — в 4,5% (у 9 из 200). Такие же гендерные различия наблюдались у взрослых: метилирование BRCA1 происходило значительно реже у мужчин (отцов) по сравнению с женщинами (матерями). То есть механизм метилирования BRCA1 зависит от пола.

Обнаружено, что характер метилирования BRCA1 у новорожденных девочек совпадает с метилированием у взрослых больных раком и у здоровых взрослых. Что говорит о клональном происхождении всех BRCA1-метилированных клеток.

Чтобы оценить потенциальное наследование, проанализировали соответствие метилирования BRCA1 среди новорожденных девочек и их матерей или отцов. Связь статуса метилирования не удалось обнаружить, то есть отсутствие корреляции опровергает менделевское наследование.

Авторы изучают точный механизм эпимутаций в раннем возрасте, чтобы понять, могут ли эпимутации в других генах быть связаны с другими типами рака. Их исследование показало, что метилирование BRCA1 происходило как ранее соматическое эмбриональное событие, затрагивает 9% новорожденных девочек и связано со значительным повышением риска развития рака. «Понимание этого может изменить наш подход к профилактике и предотвращению рака», — говорит один из авторов, профессор Бергенского университета Пер Лоннинг.

Производное токсина клостридии подавляет рост рака молочной железы в мышиной модели