Фермент chm сокращает продолжительность жизни, но помогает пережить голодные времена

Чтобы подстроиться к постоянно меняющимся условиям окружающей среды, организм изменяет свою физиологию и поведение через экспрессию генов и метаболизм. Один из таких изменчивых параметров — это доступность нутриентов. Ученые довольно много знают о гормональной регуляции метаболизма на организменном уровне, но намного меньше — о внутриклеточной регуляции хранения и использования метаболитов. Метаболические сигнальные пути часто управляются с помощью петель обратной связи. Обычно они связаны с быстрыми изменениями, но могут участвовать и в долгосрочном приспособлении к новым условиям питания через регуляцию ключевых ферментов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях. Так, транскрипционные факторы могут отвечать на уровни нутриентов через mTOR, цАМФ и напрямую связываясь с метаболитами. Также могут вноситься изменения в посттрансляционные модификации ферментов и транскрипционных факторов.

Одним из ферментов, вносящих эти модификации, является ацетилтрансфераза дрозофилы chameau (chm). Ее гомолог у человека — HBO1 — участвует также в репликации ДНК. Предполагается, что HBO1/chm участвуют в ответе на изменения окружающей среды. Это подтверждает тот факт, что последовательность chm различается у мушек, живущих в различных климатических условиях. Делеция обеих копий chm летальна, однако частичное снижение экспрессии chm у дрозофилы и HBO1 у мыши продлевает жизнь при питании ad libitum. У дрозофилы большая продолжительность жизни связана с меньшей чувствительностью мутантных мушек к потенциально опасным концентрациям ацетил-КоА в стареющем организме. Ученые из Японии и Германии проанализировали, нарушен ли у мутантных мушек ответ на недостаток нутриентов.

Снижение уровня chm у взрослых мушек убивало часть дрозофил, а у остальных снижало вес и размер самцов и самок. Ген chm экспрессируется на высоком уровне в нервной ткани и в жировом теле. Селективно снизив экспрессию chm из этих отделах, авторы не обнаружили влияния на развитие мушки, но продемонстрировали значительное снижение размера и веса. Напротив, снижение экспрессии chm в мышцах не влияло на вес и размер.

Далее авторы оценили влияние ферментативной активности chm на фенотип. Для этого они использовали линию дрозофил с мутантным аллелем в гетерозиготе — частичной делецией домена MYST (chm^MYST/+). Мушки с мутацией в гомозиготе не выживали. Гетерозиготы не только выживали, но и жили дольше мушек дикого типа при некоторых температурах. Мутация не повлияла на уровень белка chm. Снижалась его активность, а также количество меток H4K12ac. Мутация не влияла на развитие гетерозигот, но снижала их вес. При этом мушки не ели меньше сами по себе. Интересно, что эффект наблюдался только при температуре 23°C и не выше. Дальнейшие опыты проводили при температуре 23°C.

Так как у chm^MYST/+ снижены уровни ацетилирования гистонов, авторы исследовали транскриптомы мушек. Транскриптом мутантных дрозофил был явно изменен, но экспрессия отдельных генов сильно не менялась. Однако в целом снизилась экспрессия генов, связанных с метаболизмом, ответом на голодание и поддержание уровня нутриентов.

Изучение протеома при нокдауне chm показало снижение уровней белков, связанных с метаболизмом аминокислот, малых молекул, липидов и углеводов. Более того, у этих мушек была повышена экспрессия некоторых белков, связанных с иммунным ответом.

При нокдауне chm были затронуты 182 сайта ацетилирования из примерно 2400. Эти сайты относились к белкам, вовлеченным в метаболизм углеводов, липидов и аминокислот. Все это показывает, что chm играет роль в регуляции метаболизма. Авторы посмотрели, влияют ли изменения chm на способность мушек справляться с метаболическим стрессом.

Исследователи ограничили доступ к еде мушек со сниженной функцией chm. Это сильно уменьшило их выживаемость по сравнению с мушками дикого типа. Того же эффекта авторы добились, снижая активность chm в жировом теле или нервной ткани, но не в мышцах. Эффект не зависел от того, когда нарушалась активность chm. Мушки chm^MYST/+ отвечают на голодание, но намного менее эффективно, чем мушки дикого типа.

Если экспрессировать у мушек chm^MYST/+ нормальную копию chm, их вес повысится, и это повышение зависит от уровня экспрессии. Устойчивость к голоданию тоже улучшается.

Таким образом, фермент chm помогает дрозофилам пережить период голодания. Но если еды достаточно, он укорачивает им жизнь. Авторы связывают это с эффектом от диеты с ограничением калорий, которая, как уже было показано, может продлевать жизнь некоторых организмов до тех пор, пока калорий достаточно для выживания. По словам исследователей, такой эффект фермента был показан впервые. Видимо, преимущества, даваемые устойчивостью к голоданию, перевешивают преимущества для продолжительности жизни, и chm сохраняется в популяции.

Чувство голода продлевает жизнь