Фрагмент тяжелой цепи ингибирует агрегацию легких цепей иммуноглобулина при амилоидозе

Амилоидоз легких цепей (AL) — наиболее распространенная форма системного амилоидного заболевания. При AL мутантная плазматическая клетка неконтролируемо размножается и секретирует огромное количество легких цепей иммуноглобулина (LC). Эти LC неправильного сворачиваются и агрегируют в амилоидные фибриллы, которые откладываются в органах и нарушают их работу. В настоящее время лечения не существует, а выживаемость пациентов составляет от шести месяцев до трех лет. В качестве терапии ученые из Великобритании предложили ингибировать агрегацию LC путем стабилизации их нативной формы.

С помощью фагового скрининга авторы идентифицировали и охарактеризовали фрагменты антител, которые нацелены на домены LC и способствуют их стабилизации. Они обнаружили вариабельный домен тяжелой цепи, названный VH1, способный связываться с LC и стабилизировать их, мешая агрегации.

VH1 экспрессировался в E. coli и мог быть очищен в достаточных количествах для анализа и характеристики. Авторы провели аналитическую гель-фильтрацию и выяснили, что VH1 формирует стабильные комплексы с LC, причем связывание происходит в соотношении 1:1. Они показали, что инкубация при 37 °C с VH1 ингибировала образование амилоидных фибрилл.

Ученые предположили, что VH1 разрушает димер LC и стабилизирует мономерную субъединицу. Действительно, комплекс LC и VH1 был образован в соотношении 1:1 и имел димерную структуру, где обе субъединицы ориентированы в одном направлении. По-видимому, VH1 связывает тот же эпитоп, что задействован в формировании гомодимера LC. Дальнейший анализ показал, что образование комплекса LC-VH1 было более энергетически выгодным, чем образование гомодимера LC. Таким образом, высокая аффинность LC к VH1 препятствовала агрегации и подавляла образование фибрилл.

VH1 является связывающим и стабилизирующим агентом для LC. Связывание происходит в соотношении 1:1, аналогично гомодимеру LC, с возможностью разрушения димера из-за предпочтительной аффинности LC к VH1. Таким образом, VH1 имеет терапевтический потенциал для лечения AL за счет стабилизации LC.