Функциональные микроРНК из пищи проникают в клетки желудка через транспортный белок

Еще в 2012 году группа профессора Чень-Юй Чжана из Нанкинского университета с коллабораторами опубликовали работу, в которой заявили, что в плазме и в тканях животных присутствуют не только эндогенные микроРНК, но и экзогенные микроРНК растений, поступившие в организм с пищей. Более того, экзогенные микроРНК оказались способны специфически связываться с нуклеиновыми кислотами хозяина и регулировать экспрессию генов. Однако на момент выхода статьи некоторые специалисты относились к этой работе скептически, так как было неясно, каким образом экзогенная микроРНК из пищи попадает в ткани животного. В новой работе, опубликованной в Cell Research, та же команда дала ответ на этот вопрос. В статье описан главный механизм всасывания микроРНК из желудка с помощью транспортера SIDT1.

SIDT1 — это мембранный белок, отвечающий за межклеточный транспорт микроРНК и захват внеклеточной малой интерферирующей РНК. Ученые предположили, что SIDT-1 также отвечает за поглощение экзогенной микроРНК.

Чтобы проверить, как именно SIDT1 выполняет свои функции, авторы создали линию мышей, нокаутных по гену SIDT1. Перорально вводя нокаутным и контрольным мышам синтетически созданные микроРНК, ученые обнаружили, что при пониженной экспрессии SIDT1 концентрация микроРНК в органах и плазме была существенно меньше. Похожие результаты были получены для природных микроРНК, которые поступали в желудочно-кишечный тракт вместе с растительной пищей.

Исследователи доказали, что SIDT1 присутствует на мембране эпителиальных клеток слизистой оболочки желудка и импортирует микроРНК через плазматическую мембрану. Также на культуре клеток было показано, что кислая среда желудка имеет решающее значение для SIDT1-зависимой абсорбции микроРНК.

Примечательно, что микроРНК, абсорбируемые через SIDT1, могут выполнять биологические функции в организме хозяина. Ученые подтвердили это, используя мышиную модель фиброза печени, в которой подавление трансформирующего ростового фактора TGF-β1 может улучшить состояние животного. Пероральное введение микроРНК растительного происхождения miR2911, таргетирующей TGF-β1, замедляло фиброз печени у контрольных мышей, в то время как у мышей, нокаутных по SIDT1, такого эффекта не наблюдалось.

Работа заставляет посмотреть под другим углом сразу на несколько аспектов.

Во-первых, главной функцией желудка в традиционной физиологии считается расщепление пищи. Предполагается, что через стенки желудка могут всасываться исключительно вода и некоторые жирорастворимые вещества (например, спирт). В новой работе ученые доказали, что у желудка есть еще одна физиологическая роль — всасывание микроРНК с помощью SIDT1.

Во-вторых, при нейтральном и высоком рН микроРНК быстро расщепляются рибонуклеазами. Поэтому во враждебной среде кишечника с большим количеством нуклеаз вероятность остаться стабильными для перорально вводимых растительных микроРНК очень мала. Однако в кислой среде желудка нуклеазы неактивны, и микроРНК успевают попасть из пищи в клетки ЖКТ.

В-третьих, авторы продемонстрировали решающее значение кислотной среды для работы самого SIDT1.

Авторы также отмечают, что эффективность SIDT1 выше при всасывании двухцепочечных структур. Насколько часто две комплементарные экзогенные микроРНК могут формировать двухцепочечную структуру и как это влияет на эффективность всасывания, пока не ясно.

Данная статья также позволяет по-новому взглянуть на терапию, основанную на микроРНК. В настоящее время такие препараты вводятся в кровь, и для их доставки используются специальные носители, например, вирусные векторы. Новая работа не исключает возможности введения терапевтических микроРНК перорально напрямую.