Генетический анализ результатов пренатального тестирования позволяет прогнозировать исход родов

Врачи и ученые давно ищут способы для прогнозирования состояния беременной женщины и плода и для раннего выявления скрытых патологий у ребенка. Все чаще беременные женщины проходят неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ) — исследование циркулирующей ДНК плода (фетальной ДНК), выделенной из крови будущей матери. Повсеместно НИПТ используется для выявления хромосомных аномалий у плода, таких как синдром Дауна, Эдвардса и Патау.

Несколько научных групп из Китая использовали НИПТ для определения генетических факторов, влияющих на течение беременности и здоровье плода. Фетальная ДНК появляется в крови матери с 4-5-й недели беременности и представляет собой короткие участки нуклеиновых кислот плода. Ученые исследовали эти участки и выявляли однонуклеотидные полиморфизмы (SNP) — генетические маркеры различных фенотипов. В ходе исследований использовались методы полногеномного (GWAS), полнофеномного (PheWAS) и транскриптомного (TWAS) поиска ассоциаций. Ведущая технология в пренатальном скрининге — полногеномное секвенирование со сверхнизким покрытием (ulcWGS).

В первой работе ученые из Сямэньского университета и коллабораторы в ходе PheWAS исследовали методом ulcWGS более 5,4 млн SNP, выявленных у 25 639 беременных китаянок, которые прошли НИПТ в период с 2015 по 2020 год. Исследователи также проанализировали данные электронных медицинских карт матерей и новорожденных и выделили 268 материнских и 133 неонатальных и младенческих фенотипов с перекрытием по 84 фенотипам. Оказалось, что 32,1% материнских фенотипов были связаны с заболеваниями, развивающимися во время беременности, родов и в послеродовом периоде, и болезнями мочеполовой системы, а 27,8% детских фенотипов — с респираторными болезнями и заболеваниями пищеварительной системы.

Всего было обнаружено 2883 варианта в 442 локусах, связанных с 26 материнскими фенотипами, такими как гестационный диабет, псориаз, астма и эндометриоз. Из них 99,5% находились рядом с локусами, выявленными в результате GWAS.

В ходе дальнейшего исследования ученые вычленили 442 ассоциации «признак-локус» (TLA), 75,6% которых оказались плейотропными. Из них 21 генетический вариант был связан одновременно с фенотипами матери и ребенка. Многие TLA оказались ассоциированы с рядом заболеваний: TLA, связанная с эритроцитами, также связана с талассемией; TLA уровня глюкозы натощак — с гестационным сахарным диабетом и т.д. Исследование подтвердило наличие тесной связи между здоровьем матери и ребенка.

Во втором исследовании ученые из Медицинского колледжа Тунцзи и коллабораторы использовали данные НИПТ 20 900 беременных китаянок. Были выделены 104 фенотипа, ассоциированных с беременностью, исследование которых методами GWAS позволило выявить 410 TLA. Из них 71,7 % уже были зарегистрированы ранее. Новыми оказались 116 TLA, связанные с 45 фенотипами; 83 TLA удалось воспроизвести, из них 31 TLA была потенциально связана с беременностью, включая креатин, нейтрофилы, повышенные уровни печеночных ферментов и др. Также анализ сигнальных путей подтвердил сложную взаимосвязь гормональной регуляции, иммунного ответа, метаболизма и процессов клеточного цикла во время беременности.

Члены этой группы в рамках другого исследования провели генетический анализ, в том числе TWAS, для пяти гликемических показателей у 14 744 беременных китаянок. Эти показатели служат индикаторами метаболизма глюкозы и предупреждают о развитии гестационного сахарного диабета. В результате были выявлены 25 TLA, в том числе ассоциации между гестационным диабетом и генами CDKAL1 и MTNR1B, ассоциации между уровнем глюкозы натощак и геном PCSK1, неизвестные ранее ассоциации между уровнем глюкозы натощак и геном ESR1. Выявлены также потенциальные механизмы, посредством которых ген ESR1 влияет на гликемические характеристики беременности. В частности, один из возможных путей — это влияние на артериальное давление, а другой — регуляция экспрессии генов в большеберцовой артерии.

Исследователи указывают, что во время беременности происходит сложное взаимодействие разных биологических путей, определяющих здоровье беременной женщины и плода, в том числе гормональной и иммунной регуляции, пролиферации и дифференцировки клеток, метаболических путей и др.

Анализ данных НИПТ с применением методов изучения ассоциаций «локус-признак» на уровне генома, фенотипа и транскриптома дает представление о ландшафте ассоциаций, связанных с гестационными и негестационными осложнениями, а также с болезнями матерей и новорожденных. Открытие ранее неизвестных генетический ассоциаций может лечь в основу профилактики многих болезней матери и ребенка еще во время беременности.

Найден генетический вариант, снижающий информативность неинвазивной пренатальной диагностики