Генная терапия гемофилии В снизила частоту кровотечений на 71%

Гемофилия B — редкое наследственное заболевание, при котором дефицит фактора свертывания IX приводит к неконтролируемым кровотечениям. Стандартный протокол лечения предполагает регулярные профилактические инъекции фактора IX в течение всей жизни, чтобы поддерживать свертываемость крови. При этом не устраняются все симптомы, в частности, у пациентов продолжает развиваться повреждение суставов (гемофилическая артропатия). Альтернативой может быть генная терапия, которая в случае успеха освободит пациента от регулярных инъекций.

Продукт для генной терапии гемофилии В от компании Pfizer — Beqvez (фиданакоген элапарвовек) — одобрен в Канаде (2023), США (2024) и Евросоюзе (2024). Он содержит вектор на основе аденоассоциированного вируса (AAV) с трансгеном FIX-R338L-Padua (высокоактивный вариант фактора IX). После единственной инфузии препарата в организме пациента начинает синтезироваться фактор IX.

Основной целью нового исследования было сравнение фиданакоген элапарвовека с традиционными методами терапии по безопасности и эффективности.

В третьей фазе клинических испытаний BENEGENE-2 приняли участие мужчины в возрасте от 18 до 65 лет с умеренно тяжелой и тяжелой формами гемофилии В (уровень фактора IX менее 2%), которые ранее получали профилактическую терапию на протяжении минимум 6 месяцев. Участникам вводили 5×10¹¹ копий генетического вектора на килограмм массы тела — одна из самых низких доз, применяемых в терапии гемофилии. Первичной конечной точкой исследования было число кровотечений в год начиная с 12-й недели после инфузии по сравнению с подготовительным периодом на профилактической терапии.

Из 45 участников, которые получили инфузию генотерапевтического препарата, 44 на момент сбора данных наблюдались 15 месяцев или дольше, последний наблюдался 12 месяцев. Частота кровотечений после генной терапии снизилась на 71% — с 4,42 до 1,28 эпизода в год. Если на профилактической терапии ни одного кровотечения не было у 13 пациентов (29%), то после генной терапии — у 29 (64%).

Средний уровень фактора IX, измеренный с помощью анализа на активированное частичное тромбопластиновое время, через 15 месяцев составил 26,9%, медианный — 22,9%, с минимальным значением 1,9 и максимальным 119%. Уровни от 5 до 40% соответствуют легкой гемофилии, что для пациентов с тяжелой формой можно считать успехом. Со временем уровень фактора IX снижался, но незначительно: через 24 месяцев у 82% участников (32 из 39, достигших этой временной точки) она оставалась выше 5%. Это свидетельствует о стабильной экспрессии введенного гена.

В то же время 62% участников получили лечение глюкокортикоидами из-за повышения уровня аминотрансфераз (признак иммунной реакции в печени) или снижения фактора IX, и 21% участников продолжили профилактические инъекции. Важно отметить, что серьезных побочных эффектов, таких как тромбозы, появление ингибиторов фактора IX или злокачественных новообразований, не наблюдалось.

Таким образом, генная терапия фиданакоген элапарвовек может стать новым стандартом лечения для пациентов с гемофилией B, существенно улучшающим качество их жизни.

Beqvez — второй одобренный препарат для генной терапии дефицита фактора IX (гемофилии B) Первый, Hemgenix (этранакоген дезапарвовек) компании uniQure, был одобрен FDA в ноябре 2022 года. Оба препарата доставляют функциональную копию гена фактора IX в клетки печени с помощью вирусного вектора. Стоимость одной дозы того и другого препарата — $3,5 млн.

Векторы для генной терапии протестировали на печени вне организма