Генная терапия ВИЧ блокирует связывание вируса с рецептором и проникновение в клетку

Генная терапия позволяет долговременно экспрессировать у пациента антитела для лечения хронических заболеваний. Авторы статьи в Science Translational Medicine протестировали этот подход для лечения ВИЧ-инфекции. С помощью аденоассоциированного вирусного вектора (AAV) они доставили в организм макаков ген леронлимаба — антитела к CCR5, рецептору, с помощью которого ВИЧ проникает в клетку.

Исследователи руководствовались тем, что хемокиновый рецептор CCR5 служит одним из ключевых белков на клетке-мишени, которые ВИЧ использует для заражения. При этом мутация CCR5–Δ32/Δ32 обеспечивает устойчивость к ВИЧ-инфекции. Ленронлимаб — антитело, которое блокирует этот рецептор, поэтому ученые предположили, что стабильная экспрессия леронлимаба приведет к функциональному излечению от ВИЧ. Опыты проводили на макаках, инфицированных вирусом иммунодефицита обезьян и человека (SHIV).

Сперва ученые адаптировали леронлимаб (исходно гуманизированное IgG4-антитело) для применения у макак. Модифицированные антитела содержали константные области IgG4 или IgG1 макак-резусов, а также несли мутации, нарушающие взаимодействие с рецептором Fcγ. 

Затем авторы сконструировали векторы AAV9 для доставки леронлимаба или его модифицированного варианта. Их внутримышечно ввели четырем макакам-крабоедам, инфицированным вирусом иммунодефицита обезьян или SHIV и получавшим препараты для иммуносупрессии. У трех из четырех животных начали вырабатываться антитела к леронлимабу, а сам он не детектировался в плазме крови и практически не связывался с CCR5 на CD4+ T-клетках. Аналогичные результаты наблюдались на двух макаках-резусах, инфицированных SHIV и получавших иммуносупрессоры. Однако у одного животного леронлимаб все же экспрессировался. 

После опытов на макаках с ослабленным иммунитетом ученые провели аналогичный эксперимент без иммуносупрессии. Они ввели AAV9, кодирующие леронлимаб, 13 макакам-резусам. У шести из них возник сильный иммунный ответ, и антитела подавляли активность препарата. Однако у четырех из них экспрессия леронлимаба и его связывание с CCR5 спонтанно восстановились примерно через год, а титры антител к нему снизились. У остальных животных выраженной иммунной реакции не наблюдалось. 

Всего ученым удалось добиться выработки леронлимаба в количестве, достаточном для полного связывания с рецептором CCR5 на CD4+ Т-клетках. У шести из них это привело к длительному контролю виремии. Оставшимся трем макакам авторы вводили экзогенный леронлимаб. В двух случаях это также привело к подавлению виремии, еще в одном снизило ее примерно в 100 раз.  

Авторы приходят к выводу, что в отсутствие выраженного иммунного ответа на леронлимаб, экспрессируемый в организме, можно добиться контроля над ВИЧ-инфекцией. Для этого необходимо, чтобы уровень моноклонального антитела, доставленного в составе аденовирусного вектора, стал достаточным для блокады CCR5. При этом результаты, полученные на макаках, уже демонстрируют возможность долговременной экспрессии леронлимаба при таком методе доставки. 

Препараты, доставляющие в клетки гены антител, защитили мышей от ВИЧ-инфекции