Препараты, доставляющие в клетки гены антител, защитили мышей от ВИЧ-инфекции

Антитела против ВИЧ в России выявлены у 1,25 млн человек, как заявил академик РАН Вадим Покровский, то есть инфицирован примерно каждый сотый человек. В борьбе с ВИЧ большие надежды возлагают на антитела широкого спектра действия (широконейтрализующие антитела, ШНАТ), которые способны нейтрализовать большое разнообразие штаммов ВИЧ, включая штаммы, устойчивые к препаратам для антиретровирусной терапии (АРТ). Препарат пролонгированного действия ленакапавир произвел революцию в лечении ВИЧ, но появляются мутации устойчивости и к этому препарату.

Однако при внутривенном введении ШНАТ быстро исчезают из кровотока. Вакцины, стимулирующие выработку ШНАТ, пока не созданы, хотя работы ведутся. Исследователи из ФГБУ «ЦСП» ФМБА России предлагают другой подход — внутримышечное введение векторов на основе AAV9, которые доставляют в клетки гены, кодирующие последовательности ШНАТ против ВИЧ. В результате клетки, трансдуцированные векторами, постоянно производят ШНАТ. Об этих исследованиях рассказывал один из авторов работы, Феликс Урусов, на конференции «Молекулярная диагностика 2005».

Исследуются две комбинации векторов AAV9, каждая из которых включает три вектора, доставляющих гены ШНАТ, — N6, 10E8, 10-1074 (КомбиМаб-1) и VRC07-523, PGDM1400, 10-1074 (КомбиМаб-2). Эти ШНАТ нацелены на консервативные эпитопы вирусных белков gp120 и gp41 (гетеродимеров в составе вирусного оболочечного гликопротеина Env). Что касается рекомбинантного аденоассоциированного вируса серотипа 9 (rAAV9), для него характерны высокая эффективность трансдукции и устойчивая экспрессия трансгена, а также низкая иммуногенность и подтвержденная в клинических условиях безопасность.

В 2024 году исследователи продемонстрировали, что в организмах мышей, которым ввели эти препараты, экспрессируются нейтрализующие антитела. Интересно, что у мышей, получавших КомбиМаб-2, титры антител были намного выше, чем у тех, которые получили КомбиМаб-1.В новой работе подтверждена защитная эффективность КомбиМаб-1 и КомбиМаб-2 in vivo на мышиной модели.

Иммунодефицитным мышам линии NMG вводили тот или другой препарат и через 46 дней оценивали нейтрализующую активность объединенной сыворотки животных против псевдовирусов ВИЧ-1. При разведении 1:50 сыворотка той и другой группы нейтрализовала все вирусы глобальной панели. При разведении 1:250 в группе КомбиМаб-1 эффективность нейтрализации варьировала от 80 до 100% для большинства псевдовирусов, за исключением штамма BJO2000. В группе КомбиМаб-2 при разведении 1:250 эффективность превышала 80%, за исключением TRO11, который нейтрализовался с эффективностью 64%.

Чтобы исследовать защитное действие препаратов in vivo, мышам той и другой группы вводили человеческие первичные CD4+ Т-лимфоциты, чувствительные к ВИЧ-инфекции, — в группе КомбиМаб-1 (9 особей) через 46 дней после инъекции препарата, в группе КомбиМаб-2 (10 особей) через 28 дней. Еще через сутки животных инфицировали CCR5-тропным штаммом ВИЧ-1 NL4-3(AD8).

У всех контрольных мышей развилась виремия, однако у мышей, получивших тот или другой препарат, этого не произошло. Уровень РНК ВИЧ не превышал нижний предел количественного определения у пяти животных в группе КомбиМаб-1, еще у трех наблюдалась умеренные или низкие значения виремии с последующим снижением. В группе КомбиМаб-2 низкоуровневый сигнал отмечен лишь у одной мыши, у остальных вирусная нагрузка оставалась неопределяемой. Количество человеческих CD4+ Т-лимфоцитов в обеих экспериментальных группах оставалось постоянным, в отличие от контрольных животных.

В эксперименте с группой КомбиМаб-2 авторы также отслеживали динамику человеческих CD8+ T-лимфоцитов, поскольку их пролиферация может быть признаком начала реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ). Их присутствие у гуманизированных мышей может быть объяснено недостаточной очисткой фракции CD4+ Т-лимфоцитов или же фенотипической пластичностью CD4+ Т-клеток. Увеличение количества CD8+ T-клеток сопровождалось снижением массы тела, соответствующим началу РТПХ, с тенденцией к более выраженной потере веса в контрольной группе. Эта особенность модели требует дальнейшего изучения, отмечают авторы.

Эти результаты убедительно подтверждают защитную эффективность КомбиМаб-1 и КомбиМаб-2 против ВИЧ-1. Дополнительные подтверждения могли бы дать исследования на других мышиных моделях. Тем не менее платформа КомбиМаб представляется перспективной стратегией профилактики и лечения ВИЧ.

МД-2025. ВИЧ-инфекция: диагностика, эпидемиология, профилактика