Генную терапию амавроза Лебера успешно испытали на 15 пациентах

Врожденный амавроз Лебера — группа наследственных заболеваний сетчатки, которые ведут к прогрессирующей потере зрения начиная с младенчества. Известно более 20 генов, вовлеченных в патогенез амавроза. Первым из них открыли ген GUCY2D. Мутации в нем встречаются у 20% больных. GUCY2D кодирует ретинальную гуанилилциклазу 1 (RETGC-1), которая экспрессируется в фоторецепторах и способствует фототрансдукции путем ресинтеза циклического гуанозинмонофосфата, необходимого для возвращения фоторецепторов в исходное состояние после воздействия света. Связанный с дисфункцией RETGC-1 врожденный амавроз Лебера 1 типа — одна из самых тяжелых форм заболевания. Однако несмотря на тяжесть нарушения зрения, структура фоторецепторов и сетчатка остаются практически не поврежденными. Ученые из США предлагают использовать генную терапию, способную восстановить функции RETGC-1 и улучшить зрение пациентов.

Ранее коллектив разработал ATSN-101 — рекомбинантный вектор на основе AAV5, несущий копию GUCY2D. О начальном этапе испытаний исследователи сообщали в 2021 году — тогда их участниками стали три взрослых пациента с этой патологией.

Для участия в клиническом испытании фазы 1/2 были приглашены 12 взрослых и трое детей с подтвержденной мутацией в GUCY2D. На старте все 15 участников получили одну дозу ATSN-101 субретинально в исследуемый глаз. Затем пациентов поделили на две группы — А и В. В группе А наращивали дозу: 3,3×10¹⁰, 1,0×10¹¹ и 3,3×10¹¹ вирусных геномов/мл. В группе В сравнивали эффекты максимально переносимой дозы из группы А — 3,3 × 10¹¹ вг/мл — на взрослых и детях. За участниками наблюдали в течение 12 месяцев, весь мониторинг продлится 4 года.

Все три исследуемые дозы хорошо переносились. Всего было зафиксировано 68 нежелательных явлений, 56 из которых были вызваны самим оперативным вмешательством. Чаще всего пациенты жаловались на дискомфорт в глазу и кровоизлияние в конъюнктиву. Четыре побочных случая были признаны связанными с лечением: воспаление глаза (по 1 случаю в группе А, высокая доза и В, взрослые), иридоциклит, или воспаление радужной оболочки и цилиарного тела (1 случай в группе В, взрослые), и витрит, или воспаление стекловидного тела (1 случай в группе А, высокая доза). Воспаление глаз лечили преднизоном, один пациент поправился через 226 дней, другой — через 112 дней. При витрите тоже назначали преднизон, осложнение прошло через 56 дней. Иридоциклит начался на 253-й день наблюдений и разрешился после лечения на 451-й день (дата получения последних данных).
За время наблюдений зафиксировано три тяжелых нежелательных явления. В группе А у пациента во время операции диагностировали макулярное отверстие, за которым в дальнейшем наблюдали. У другого пациента из детской когорты развился эндофтальмит и отслоение сетчатки. Причиной эндофтальмита оказалась инфекция Staphylococcus lugdunensis, которую успешно вылечили антибиотиками. Отслоение сетчатки устранили хирургически. Эти три побочных реакции связали с хирургической процедурой, но не с препаратом.

Интересно, что по результатам этого КИ не сообщается об иммунном ответе в качестве побочного эффекта терапии, хотя французские ученые не так давно подтвердили иммуногенность аденовекторной терапии амавроза Лебера на мышиной модели (они субретинально вводили мышам аденоассоциированный вирус другого серотипа — AAV8).

Для всех групп, получавших высокие дозы, зафиксировали значительные различия между пролеченным глазом и непролеченным. Улучшения в ответе на цветовые и хроматические стимулы наблюдали на 28-й день, они сохранялись до 12 месяца. Результаты теста поля зрения в темноте улучшились в среднем на 20,3 дБ в пролеченном глазу, в то время как в непролеченном улучшение составило 1,1 дБ. У двух участников улучшение превысило 40 дБ — это соответствует увеличению чувствительности сетчатки к световому стимулу в 10 000 раз.

Трое из группы максимальной дозы набрали максимальное количество баллов в тесте на умение ориентироваться в пространстве при различной степени освещенности. Клинические улучшения наблюдались лишь в группе максимальной дозы.

«Улучшение в 10 000 раз — это то же самое, как если бы пациент получил возможность видеть окружающую обстановку лунной ночью на улице, а не при ярком освещении в помещении, как до начала лечения», — комментирует профессор офтальмологии Артур Сидециян, ведущий автор работы. «Один из пациентов сообщил, что впервые смог ориентироваться ночью на улице при свете одного лишь костра».

Таким образом, терапия ATSN-101 в максимальной дозировке достоверно улучшала зрение. Эффект сохранялся на протяжении всех 12 месяцев наблюдения. Авторы намерены продолжать исследования уже фазы 3 КИ.