Генотип CYP2C19 может быть связан с риском маниакальных эпизодов при лечении биполярного расстройства

Белок CYP2C19 отвечает за метаболизм трициклических антидепрессантов, а варианты соответствующего гена — за скорость метаболизма. Авторы новой работы показали, что пониженный метаболизм ассоциирован с увеличенным риском маниакальных эпизодов у пациентов с биполярным расстройством, получающих антидепрессанты.

Модель молекулы эсциталопрама.

Credit: molekuul | 123rf.com

Антидепрессанты активно используются для лечения биполярного расстройства, несмотря на ряд публикаций, сообщающих о рисках развития маниакальных эпизодов и малой эффективности лечения. Новое исследование демонстрирует связь активности фермента цитохрома P450 2C19 (CYP2C19) с риском возникновения маниакальных эпизодов при лечении биполярного расстройства антидепрессантами.

Белок CYP2C19, кодируемый одноименным геном, отвечает за метаболизм ряда трициклических антидепрессантов, таких как циталопрам, эсциталопрам, сертралин, амитриптилин и кломипрамин. Согласно существующим клиническим рекомендациям, следует проводить генотипирование по CYP2C19 для установления уровня метаболизма, так как низкий уровень может привести к побочным эффектам в связи с увеличением содержания действующего вещества в плазме крови. Повышенный метаболизм же может стать причиной неэффективности лечения в связи с недостаточной концентрацией препарата в плазме.

В новой работе ученые проанализировали данные, полученные от 5 019 шведских пациентов с биполярным расстройством за 2009–2017 гг. У 44% пациентов было диагностировано биполярное расстройство 1 типа, для которого характерны симптомы маниакального психоза. В период с 2005 по 2016 гг. 78% пациентов получили минимум одну дозу антидепрессантов.

Все пациенты прошли диплотипирование по гену CYP2C19 (анализ вариантов гена на гомологичных хромосомах). Ученые использовали существующую систему классификации аллелей CYP2C19: CYP2C19*1 соответствует дикому типу; *2 — нефункциональному аллелю; *17 — повышению функций аллеля. На основании полученных генотипов ученые классифицировали пациентов на пять групп: с низким метаболизмом (PM, *2/*2); со средним метаболизмом (IM, *2/*1); с активным/нормальным метаболизмом (EM, *1/*1); с повышенным метаболизмом (EM+, *1/*17) и с ультраповышенным метаболизмом (UM, *17/*17). В процессе анализа ученые расширили таблицу гаплотипов, включив в нее аллельный вариант TG, который также соответствует ультраповышенному метаболизму.

В первую очередь команда изучила связь генотипов CYP2C19 с продолжительностью лечения. Среди пациентов, получавших сертралин, PM-группа показала больший риск невозвращения за следующей дозой препарата в течение четырех месяцев. Для EM+ группы риск невозвращения был меньше по сравнению с EM группой. Среди пациентов, принимавших амитриптилин и кломипрамин, больший риск невозвращения зафиксирован для UM-группа. При увеличении отсечки невозвращения с четырех до шести месяцев, однако, результаты теряли статистическую значимость. Схожие результаты наблюдались и при анализе риска снятия лечения врачом. При этом ученые не обнаружили корреляций между вероятностью смены типа антидепрессанта в процессе лечения с генотипом пациентов.

Авторы не выявили связи метаболических классов с риском развития маниакальных эпизодов, ассоциированных с лечением. Однако при рассмотрении уровня метаболизма как непрерывной переменной, варьирующейся от пониженного до ультраповышенного, они обнаружили связь пониженного метаболизма с повышенным риском возникновения маниакальных эпизодов в первые три месяца лечения сертралином, амитриптилином или кломипрамином. Схожие результаты получались при увеличении периода между приемами антидепрессантов и поправке на параллельно идущие терапии, в том числе терапии по стабилизированию настроения.

По мнению ученых, полученные результаты указывают на возможную связь метаболической активности CYP2C19 с риском развития маниакальных эпизодов при терапии биполярного расстройства антидепрессантами. Механизмы этой корреляции требуют дальнейших исследований.

Наблюдения за 2,7 млн человек указали на сложную связь депрессии и биполярного расстройства

Источник

Joas, E., et al. Effect of CYP2C19 polymorphisms on antidepressant prescription patterns and treatment emergent mania in bipolar disorder. // Pharmacogenomics J, published 04 November, 2022. DOI: 10.1038/s41397-022-00294-4

Добавить в избранное