Генотип и пол организма-хозяина влияют на эволюцию вируса гриппа

На ранних этапах пандемии вирус заражает по большей части людей без иммунитета к нему. В таких условиях положительному отбору подвергаются мутации, усиливающие скорость репликации и передачи, а не ускользание от иммунного ответа. Такие мутации обычно появляются позже, по мере приобретения популяцией адаптивного иммунитета. Врожденный иммунитет зависит от многих факторов, таких как генотип и пол организма-хозяина. Вероятно, эти факторы влияют и на адаптацию вирусов, их вирулентность, круг хозяев и траекторию эпидемии. Но влияние генотипа и пола хозяев на вирусную эволюцию плохо изучено.

Мыши линий BALB/c и C57BL/6 демонстрируют различные иммунные профили, что приводит к различиям в чувствительности и тяжести заболевания. У самок мышей иммунный ответ обычно сильнее, чем у самцов, самцы же обычно легче заражаются, но и испытывают меньше опосредованных иммунитетом осложнений. Исследователи из США использовали экспериментальную эволюцию, чтобы выяснить, как генетика и пол организма-хозяина влияет на адаптацию вируса гриппа А при заражении самцов и самок BALB/c и C57BL/6.

Авторы проанализировали адаптацию исходного человеческого изолята H3N2 A/Hong Kong/1/1968 (HK68) к самкам и самцам мышей BALB/c и C57BL/6. Получились вирусы BALBF, BALBM, BL6F и BL6M. Адаптация к мышам BALB/c значительно повысила вирусные титры в легких по сравнению с исходным штаммом. Напротив, адаптация понизила вирусные титры в легких у самцов C57BL/6 и не изменила у самок. BALBF и BALBM продемонстрировали более высокую специфичную заразность, чем BL6F и BL6M.

Затем авторы оценили влияние характеристик хозяев на вирулентность. Вирусы, адаптированные к хозяину, вызывали большую потерю веса, чем исходный вирус HK68. Особенно это эффект был выражен у BALBF — ежедневная потеря веса увеличилась в 5,2 раза по сравнению с HK68. Линии BALBM и BL6F вызвали в 5,0 и 3,3 раза большую потерю веса в, но это увеличение не было статистически значимым. (BL6M исключили из анализа.) При сравнении между собой BALBF вызывал большую потерю веса, чем BALBM, а разница между BALBF и BL6F и между BALBM и BL6F не была статистически значимой.

Адаптация к новому хозяину также повысила смертность по сравнению с HK68. BALBF убивал 45% инфицированных мышей, а BALBM и BL6F — 15% и 27% соответственно. От HK68 мыши не погибали. BALBF вызывал значительно более высокую смертность, чем BALBM, но не BL6F.

Далее исследователи секвенировали геномы исходную и 28 адаптированных вирусных линий. Они выявили множество несинонимичных замен, некоторые из них встречались с высокой частотой. Авторы выявили «горячие точки» в геномах вирусов. Мутации G218W и G218E в рецепторсвязывающем кармане гемагглютинина присутствовали с высокой частотой почти исключительно у самок BALB/c, достигая или почти достигая порога фиксации (>90%) в 5 из 7 вирусов BALBF. Причем эти замены наблюдались только у самок, хотя ранее не считались специфичными для одного пола.

Мутация N165D гемагглютинина, которая удаляет сайт N-гликозилирования и связана с повышенной вирулентностью, была обнаружена с высокой частотой у всех других хозяев, но с очень низкой частотой (1,2%) — в единственной линии BALBF, не имеющей мутации G218, то есть эти замены могут быть взаимоисключающими.

В PB2 авторы обнаружили три мутации, находящиеся под положительным отбором, — K482R, D701N и D740N. Все они усиливают полимеразную активность или вирулентность у млекопитающих. K482R выявлялась только у самок обеих линий. D701N с высокой частотой обнаруживался в вирусах, адаптированных к C57BL/6, а D740N — к BALB/c.

«Горячая точка» была обнаружена в эффекторном домене белка NS1 вирусов, адаптированных к BALB/c; мутация нарушала димеризацию. В BALBF под положительным отбором находился только сайт G183, а BALBM продемонстрировал более рассредоточенный характер мутаций.

Геномы вирусов, адаптированных к линии C57BL/6, чаще содержали дефекты, чем адаптированные к BALB/c, что могло повлиять на снижение вирулентности.

Самок C57BL/6 заражали вирусом BALBF, а самок BALB/c — BL6F. Вирус BALBF вызывал большую потерю веса и смертность, если сравнивать с BL6F, результат не зависел от линии мышей. BALBF был причиной гибели примерно одинакового числа мышей обеих линий. От BL6F мыши BALB/c не погибали, но эта разница не была статистически значимой.

Таким образом, генотип и пол организма-хозяина оказывают существенное влияние на эволюцию вируса гриппа А. Селективное давление, обусловленное организмом-хозяином, способствует появлению и поддержанию вариантов, связанных с вирулентностью, и это подтверждает гипотезу о том, что более устойчивые хозяева отбирают варианты с повышенной вирулентностью.

Галина Клинк: «Эволюция вирусов — циклический и бесконечный процесс»