Гены человека влияют на состав микробиоты его полости рта

Оральный микробиом сильно различается у разных людей, и близнецовые исследования показали, что частично микробный состав наследуется. Однако пока было выявлено не так много ассоциаций между генетическими полиморфизмами и видовым составом микробиома ротовой полости, в том числе и из-за малого числа участников таких исследований. Одновременно полногеномные поиски ассоциаций (GWAS) продемонстрировали влияние нескольких генетических вариантов на разнообразие микробиома кишечника. С дисбиозом орального микробиома связаны такие патологии, как кариес. На склонность к кариесу тоже сильно влияет генетика — было идентифицировано 47 таких локусов. Но неясно, влияют ли эти или другие локусы на микробиом ротовой полости.

Исследователи из США проанализировали прочтения, полученные методом полногеномного секвенирования образцов слюны 12 519 участников когортного исследования расстройств аутистического спектра SPARK. Около 8,4% (медиана) прочтений не принадлежали человеку. Всего идентифицировали 439 видов бактерий (и один геном грибка Malassezia restricta), которые присутствовали в микробиоме с частотой более 1%.

Сильнее всего на микробиом влиял возраст — разнообразие бактерий резко повышалось в первый год жизни, а затем постепенно снижалось со временем. Некоторые виды преобладали у взрослых, другие — у детей.

Генетические варианты в 11 локусах были связаны с численностью по крайней мере одного таксона. Три локуса содержали гены, кодирующие белки слюны: амилазу слюны (ген AMY1), андроген-регулируемые белки подчелюстной железы (SMR3A и SMR3B) и основные богатые пролином белки слюны (PRB1–PRB4). Два локуса содержали гены с иммунной функцией: гены HLA класса II и TLR1, кодирующий Toll-подобный рецептор 1.

Еще два локуса с генами ABO и FUT2 кодировали гликозилтрансферазы, которые вместе определяют экспрессию антигенов групп крови на эпителиальных клетках и секретируемых белках. Это важно для микробов, взаимодействующих со слизистыми оболочками, так что оба локуса влияют на микробиом кишечника. Наиболее сильная связь с составом орального микробиома была выявлена ​​у вариантов rs2519093 и rs601338.

Варианты гена PITX1 также были связаны с составом орального микробиома; раньше была показана их ассоциация с кариесом и использованием зубных протезов. PITX1 — это ген, экспрессия которого происходит в процессе развития, по-видимому, он играет роль в морфогенезе зубов нижней челюсти (выяснили в исследованиях на мышах). Вероятно, распространенные генетические вариации в гене PITX1 влияют на морфологию зубов и через нее на оральную микробиоту и здоровье зубов.

Авторы провели GWAS использования зубных протезов (то есть, опосредованно, потери зубов и кариеса) на базе данных UK Biobank. Три локуса — AMY1, FUT2 и PITX1 — содержали варианты, которые были ассоциированы как с составом микробиома полости рта, так и с использованием зубных протезов.

Ген AMY1 кодирует α-амилазу слюны, фермент, расщепляющий крахмалы на простые сахара. Вариации числа копий гена AMY1 показали наиболее сильную связь с составом орального микробиома (с численностью 42 видов бактерий). Количество копий гена AMY1 также было тесно связано с использованием зубных протезов. Каждая дополнительная копия AMY1 была ассоциирована с ростом вероятности использования протезов на 2,1%. То же было показано в когорте All of Us. Два миссенс-варианта (F141C и C477R) в гене AMY1 сильнее всего повышали вероятность использования протезов.

Чтобы выявить молекулярные механизмы, посредством которых генетические варианты влияют на микробиом полости рта, авторы проверили, могут ли виды микроорганизмов, численность которых связана с каждым из 11 локусов, быть объединены общими биохимическими путями. Оказалось, например, что ортологи белка, связывающего амилазу, abpA и abpB, чаще встречались у Streptococcus parasanguinis при более высоком количестве копий гена AMY1 у хозяина.

Генотип человека ABO*A1 (rs2519093) тесно связан с наличием у штаммов Prevotella — распространенного рода бактерий ротовой полости, участвующих в образовании биопленки, — гена, кодирующего гликозидгидролазу. Генотипы ABO были связаны с геномным участком у Rothia mucilaginosa. Группы крови A, B и AB ассоциировались с отсутствием этого участка генома R. mucilaginosa. Этот участок содержал гены, кодирующие белок без аннотированных доменов и 3-изопропилмалатдегидрогеназу, участвующую в биосинтезе лейцина. Пока механизм этой связи неясен.

Авторы также обнаружили сильную связь между генетическим вариантом, нарушающим работу гена FUT2, который ранее связывали с составом микробиома кишечника, и уровнями 58 видов бактерий в полости рта.

Отличия микробиоты ротовой полости детей с РАС коррелируют со снижением когнитивных функций