Глюкоза способствует прогрессированию колоректального рака через активацию STAT3

Растет число случаев колоректального рака с ранним началом (до 49 лет). Несмотря на развитие хирургических и иных методов терапии, смертность от колоректального рака остается высокой, особенно при наличии метастазов. Необходимо выработать новые подходы к лечению.

Сигнальный путь JAK-STAT3 — многообещающая терапевтическая мишень. Каноническая активация транскрипционного фактора STAT3 инициируется цитокинами, такими как интерлейкин 6 (IL-6), которые связываются со своими рецепторами, рекрутируя JAK. JAK затем рекрутирует STAT3, который фосфорилируется, что приводит к димеризации и транслокации в ядро. Там он регулирует транскрипцию генов, необходимых для пролиферации и выживания клеток. Обычно JAK-STAT3-сигналинг быстро затухает под действием SOCS3, но при раке STAT3 долгое время остается активным; механизм этого процесса неясен. Исследователи из США показали, что в поддержании STAT3-сигналинга участвует метаболизм глюкозы.

Для колоректального рака характерен высокий уровень активности STAT3, даже в присутствии сильных негативных регуляторов. Недостаток сыворотки, глутамина или аминокислот не снижал эту активность в клеточных линиях колоректального рака, а вот недостаток глюкозы подавлял активность STAT3. То же было показано на других раковых клеточных линиях.

Раковые клетки поглощают много глюкозы. Чтобы проверить, могут ли физиологические концентрации глюкозы активировать STAT3, клетки колоректального рака помещали в среды с глюкозой от 0 до 25 мМ. Активность STAT3 достигала пика уже при 5 мМ. Причем активация была достаточно медленной, начиналась через 1–2 часа после добавления глюкозы и достигала максимума спустя 24 часа. Это подтверждает, что механизм такой активации неканонический.

В отсутствие глюкозы STAT3 не мог активировать даже IL-6. Но и в присутствии глюкозы при ингибировании JAK STAT3 не активируется. Так что JAK важен для опосредованной глюкозой активации STAT3.

Подавление гликолиза препятствует активации STAT3, при этом пируват не может ее возобновить. Глюкоза играет важную роль в гликозилировании белков посредством пути биосинтеза гексозамина (HBP). Туникамицин, ингибитор N-гликозилирования, практически полностью подавляет активацию STAT3. Дополнительные тесты подтвердили эту связь.

Гликозилирование — это важная посттрансляционная модификация, необходимая для секреции белка. Авторы подтвердили, что для активации STAT3 необходим какой-то секретируемый фактор, который инактивируется нагревом, вероятно, белок. Точно идентифицировать этот белок не удалось. Исследователи подтвердили, что CD109 играет роль в поддержании активации STAT3. Однако подавление экспрессии CD109 не изменяло уровни активации STAT3. В опытах на мышах ингибитор гликолиза уменьшал опухоли, состоящие из клеток колоректального рака.

Активация STAT3 — ключевой драйвер прогрессирования колоректального рака. Авторы показали, что глюкоза необходима для активации STAT3, здесь важную роль играет HBP через N-гликозилирование. Гликозилированию часто подвергаются секретируемые белки, но идентифицировать конкретный белок не удалось. Диабет повышает риск колоректального рака и ассоциирован с плохим прогнозом. Высокий уровень глюкозы при этом заболевании может быть связан с активацией STAT3 и пролиферацией опухоли. Сочетание методов лечения, направленных на контроль системного уровня глюкозы, с ингибиторами IL-6–JAK–STAT3 может улучшить результаты лечения пациентов.

Сладкие напитки повышают риск развития метастазов при колоректальном раке